176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására
13 176306 14 2. Előállítás 6-Metoxi-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav /E) reakcióegyenlet/ 4,52 g 2-hidroximetil-6-metoxi-l ,4-benzodioxán 1,47 g, 42 ml vízben oldott káliumhidroxiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 5 °C hőmérsékleten négy részletben hozzáadunk 5,02 g, finoman megőrölt káliumpermanganátot. A reakció folyamán a hőmérsékletet 5-15 °C értéken tartjuk, majd az adagolás befejezése után a keverést 4 órát át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a mangándioxidot szűréssel eltávolítjuk, a szilárd anyagot vízzel mossuk, az egyesített vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 2x40 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd a lúgos fázist kloroformmal újra mossuk, lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1), és kloroformmal extraháljuk. Ezt az utóbbi kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így maradékként 2,33 g nyers 6-metoxi- 1,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk. A minta vízből való átkristályosítás után 120—121 °C-on olvad. Elemzési eredmények 0% 0H] 0O5 összegképletre: számított: C 57,1%, H 4,8% talált: C 57,1%, H 4,8%. 3. Előállítás 8- és 5-(vegyes)-Izopropil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav (A) 23 g 3-izopropil-pirokatechin 250 ml acetonnal készített, kevert oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 28 g káliumkarbonátot. A heterogén elegyet további 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd részletekben hozzáadunk 10 g metil-2,3-dibróm-propionátot. További 3 adag (28 g) káliumkarbonátot és 10 g metil- 2,3-dibróm-propionátot adunk hasonlóképpen eljárva a reakcióelegyhez, amelyet ezután 12 órán át keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralással. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot 700 ml vízzel felhígítjuk, kloroformmal e^traháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot desztilláljuk, így 29,3 g metil-8(5)-izopropil-1,4-benzodioxán-2-karboxilátot kapunk, amelynek forráspontja 0,5 Hgmm nyomáson 115— 120 °C. C13 izotóppal készített MMR-spektruma megerősítette, hogy a termék a 8- és 5-izomerek elegye, ahol az izomerek mennyisége 71% 8-izomer és 29% 5-izomer. (B) A fenti termék 29,0 g-ját 160 ml 2,5 n nátriumhidroxid-oldatban fél órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten, majd a keletkező oldatot lehűtjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3x200 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 18 g olajszerű anyagot kapunk, amely állás során megszilárdul. Metanolból végzett átkristályosítás után a 8- és 5-izopropil-l,4-benzodioxán-2-karbonsav keverékét kapjuk, amelynek olvadáspontja 86—88 °C. Elemzési eredmények C12 Hi 4O4 összegképletre : számított : C 64,9%, H 6,3% talált : C 64,7%, H 6,3%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termék a 8- és 5-izomerek keveréke, ahol az izomerek mennyisége 86% 8-izomer és 13% 5-izomer. [Spectra Physics 3,500 cs Machine; oszlop: 1’ x 1/4” O. D. ju Bondapak C -18; eluens: acetonitril ( 1 )/0,l 5 mólos káliumhidrogénfoszfát-puffer pH = 3,5 (2); átfolyási sebesség: 14 ml/perc; nyomás: 42 att], 4. Előállítás 8- és 5-Metil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keveréke 20 g súlyú 8-és 5-metil-2-hidroximetil-l ,4-benzodioxán keverék 6,5 g, 187 ml vízben oldott káliumhidroxiddal készített szuszpenziójához 5 °C hőmérsékleten, keverés közben 3 részletben hozzáadunk 23,15 g káliumpermanganátot. A reakcióhőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órát át keverjük szobahőmérsékleten. A mangándioxidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és az olajszerű terméket, amely további hűtésre elválik, kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat 5 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, a lúgos fázist kloroformmal mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk (pH = 1). A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így az 5- és 8-metil-l,4- -benzodioxán-2-karbonsav keverékét kapjuk (7,3 g) melaszszerű maradék alakjában, ezeknek megfelelő spektroszkópiai tulajdonságokkal. A termék egy kis mintáját diazometánnal észtereztük és a gázkromatográfiás elemzés azt mutatta, hogy a 8- és 5-izomerek aránya 5:2. 5. Előállítás 6,7-Dimetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav /F) reakcióegyenlet/ (A) 7,0 g 4,5-dimetil-pirokatechin 45 ml száraz acetonnal készített, kevert oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd hozzáadunk 5 g káliumkarbonátot, és cseppenként 3,5 g etil-2,3- -dibróm-propionátot. Az adagolást 3 alkalommal megismételjük 1 1/4 óránként, majd a reakcióelegyet további 3 3/4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagokat acetonnal jól kimossuk, majd az egyesített szűrletet vákuumban betöményítjük. Ezután hozzáadunk 35 ml vizet, a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, benzinnel mossuk, majd éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,17 g etil-6,7-dimetil-l,4-benzodioxán-2-karboxilátot ka-unk amelynek olvadáspontja 70—71 °C. Elemzési eredmények C] 3Hi 604 összegképletre: számított: C 66,1%, H 6,8% talált: C 65,7%, H 6,8%. (B) A fenti észter 5,0 g-ját 125 ml etanolban a hasonló vegyületek esetére leírt módon eljárva [J. A. C. S., 77., 5374. /1956./] 13 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk. Ily módon 4,04 g nyers 6,7-dimetil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsavat kapunk. A termék egy mintáját vízből átkristályosítjuk, olvadáspontja 150-151 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
