176300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására
3 176300 4 rövidszénláncú alkilnitrilben, ahol az alkilrész 1-3 szénatomos, körülbelül egy egyenértéknyi, előnyösen 0,9-1,1 egyenértéknyi (98%-os) kénsavval kezelünk moláris alapon számítva. Az alkalmazott oldószerek mennyisége, amelyek közül a 2-propanol vagy az acetonitril a legelőnyösebb, körülbelül 0,5 ml és körülbelül 5 ml között változik 1 g 3-fenoxipiridinre számítva. A kénsavat olyan ütemben adagoljuk, hogy a reakcióhőmérséklet 50 PC alatt maradjon, bár a hőmérsékletnek nincs döntő szerepe. Ily módon egy kristályos termék, 3-fenoxipiridin-monoszulfát képződik, amelyet előnyösen szűréssel elkülönítünk. A 3-fenoxipiridin-monoszulfátot pszichostimuláció létrehozása céljából adagoljuk. A „pszichostimuláció létrehozása” kifejezésen ebben az esetben a következőket értjük: a) Túlságosan mozgékony egyéneknél, főként gyerekeknél, nyugtató hatás előidézését. b) Szellemi depresszióban szenvedőknél a kedélyállapot javítását. c) Szenilitást vagy szellemi fáradságot mutató egyéneknél az élénkség növelését. Nyugtató hatás előidézése esetén túlságosan mozgékony egyéneknél, főként gyerekeknél, az egyén kevésbé lesz hajlamos figyelmetlenségre, továbbá nagymértékben megnövekszik az egyén koncentrálóképessége. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a tanulás fokozására is használható. Megjegyezzük, hogy a vegyületnek független tanulásfokozó hatása lehet, amely nem függ össze a nyugtató hatással. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület, amely javítja a kedélyállapotot szellemi dej> resszióban szenvedő egyéneknél, használható minden olyan egyén és állapot kezelésére, ahol általában depresszióellenes szereket hagyományosan alkalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület az élénkség és a figyelemösszpontosító képesség növelése során szenilis vagy olyan egyének kezelésére használható, akik szellemi fáradságot mutatnak. Az (I) általános képletű vegyület monoszulfátjának a hatásosságát a következő módon határozzuk meg. A meghatározás a következő módon történik. A „Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen” elnevezésű kísérletet, amely a „Life Sciences” 3 903 (1964) irodalmi helyen van leírva, alkalmazzuk a találmány szerinti vegyület aktivitásának a meghatározására. Kifejlett hímnemű albínó patkányokban, a hátulsó hypothalamus mediális előagy-nyalábjában, állandó elektródokat helyezünk el. Ez ugyanis az agynak olyan területi, amely nagyfokú reakciót mutat stimulánsnál. A sebészetről való visszaérkezés után az állatokat Skimmer-box-ban arra idomítjuk be, hogy egy emelő lenyomásával saját agyukat elektromosan stimulálják, azaz önstimulációt végezzenek. Miután az állatok az ön-stimulálást megtanulták, a stimuláló áramot minden egyes patkánynál egyénenként olyan szintre csökkentjük, amely kismértékben a reakcióküszöb felett van, amely az önstimulációs sebességek megfelelő csökkenését idézi elő. Ilyen redukált áramviszonyok mellett naponként idomítjuk az állatokat mindaddig, ameddig a reakciósebességek nem állandósulnak. Az ilyen körülmények között kialakított lassú reakciósebességek viselkedési bázisvonalakként szolgálnak. Ezután megindítjuk a kísérletet annak megállapítására, hogy a különböző kezelések a bázisvonalak fölé növelik-e az önstimulációt. A kísérletek egész ideje alatt kumulatív regisztráló eszközökön grafikusan feljegyezzük az állatok önstimulációs viselkedését. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszereket előnyösen orálisan adjuk be az állatoknak. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszert „hatásosának tartjuk akkor, ha az állatok önstimulációs bázisvonalait a hatóanyag határozottan növeli. Az önstimuláció ilyen növekedését határozóit utalásnak tekintjük arra vonatkozóan, hogy a gyógyszerkészítmány stimulálta az agy adrenerg reakció-rendszereit, így tehát a fenti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előnyösen befolyásolhatja a kedélyállapotot. A 3-fenoxipridin-monoszulfát 5 mg/kg és legfeljebb 80 mg/kg dózis-szint között fejt ki serkentő hatást az ön-stimulációra. A hatás 5 mg/kg-nál gyenge, 10 mg/kg-nál mérséklet, 20, 40 és 80 mg/kg-nál pedig erős. A fenti kísérletek variálásánál azt is megfigyelhetjük, hogy a motorikus stimuláció jelei minimálisak és monoamidooxidáz-gátlás nincs. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szívműködést elősegítő szerként is adagolhatok embereknek vagy állatoknak. Pontosabban, ezek a vegyületek a barbiturátok vagy más vérnyomáscsökkentő anyagok okozta szívszélhűdés, akut kardiogén sokk, myocardilis helyi vérszegénység és myocardialis depresszió kezelésére is használhatók. A 3-fenoxipridin-monoszulfátnak a cardiovascularis funkcióra kifejtett hatását 12—20 kg-os, mindként nembeli, kifejlett, korcs kutyákon mutatjuk be, amelyeket érzéstelenítünk. Az állatoknak előre 2 mg/kg morfinszulfátot adunk be (intramuszkulárisan) és utána 35 mg/kg nátrium-pentabarbitállal (intravénásán) érzéstelenítjük azokat. A légzést egy lélegeztetővel biztosítjuk, a vérgázt és a pH-t ellenőrizzük és normál értéken tartjuk. Mellkasvizsgálatot végzünk a negyedik bal borda közötti résen azért, hogy aortás elektromágneses áramláspróbát hajtsunk végre az aorta eredeténél, és egy Königsberg-féle nyomástovábbítót vezetünk be a bal szívkamrába a bal szívpitvaron keresztül. Ezután záijuk a mellkast, a combi artériát és vénát kanüllel látjuk el a vérnyomás mérésére és a hatóanyag befecskendezésére. Elektródokat helyezünk el az EKG II irányítására. Annak érdekében, hogy megállapítsuk a 3-fenoxipiridin-monoszulfátnak a cardiovasculáris funkcióra kifejtett hatását, a következő elsődleges jeleket vesszük fel: az aortás véráramlást, az aortás vérnyomást, a bal-szívkamra vérnyomását és az elektrokardiogramot. Az aortás véráramlást egy áramlásmérőhöz kapcsolt elektromágneses áramlás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
