176300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására
5 176300 6 próbával, míg az aortás vérnyomást egy nyomástovábbító segítségével határozzuk meg. A nyomástovábbító a flebosztatikus szintnél van elhelyezve és a behelyezett katéter közvetlenül a nyomástovábbítóig ér. Nyomástovábbító csatlakozásokat használunk mind a nyomásjelek, mind az elektrodiagramok szabályozására, amelyeket egy 0,05 Hz kisfrekvenciás erősítővel rendelkező elektródok továbbítanak. A cardiovascularis teljesítmény értékeléséhez analóg jeleket veszünk fel egy poligráf segítségével és egyidejűleg digitálissá alakítjuk, majd egy számítógép-rendszerrel feldolgozunk. Az elektrodiagramvonalakat vizuálisan értékeljük a lehetséges gyógyszerhatás szempontjából. A kapott elsődleges cardiovascularis paraméterek a szívsebesség, a sistolés és a diastolés aortás vérnyomás, az egy szívveréskor szállított vér mennyisége és a legnagyobb aortás áramlás. Leszármaztatott paraméterek a legnagyobb bal-szívkamra dp/dt értéke, az aortás áramlás legnagyobb első derivátuma, a szív-percvolumen, az átlagos vérnyomás és a számított teljes perifériás ellenállás. A gyógyszerkészítmény beadása előtt egy arányos kontrollidőszakot kapunk. A 3-fenoxipiridin-monoszulfátot ezután (intravénásán) befecskendezzük a combi kanülön keresztül. Az állatokat 45 percen keresztül megfigyeljük az egyes dózisok között (a következőt adjuk be szabad bázisra számítva). 0,2 mg/kg 0,9%-os NaCl-ben, 0,5 mg/ml, pH 7,4 0,4~mg/kg (kumulatív 0,6 mg/kg), 0,9%-os NaCl-ben, 0,5 mg/kg, pH 7,4 1,4 mg/kg (kumulatív 2,0 mg/kg), 0,9%-os NaCl-ben, 5.0 mg/ml, pH 3,6 4.0 mg/kg (kumulatív 6,0 mg/kg), 0,9%-os NaCl-ben. 5.0 mg/ml, pH 3,6 Kontroli-vizsgálatokat is végeztünk ugyanannyi ideig 3 kutyán, amelyeknek csak a megfelelő mennyiségű és pH-jú vivőanyagot (0,9%-os NaCl-t) fecskendeztünk be. Azt találtuk, hogy a 3-fenoxipiridin-monoszulfát által okozott cardiovascularis hatások küszöb-dózisa érzéstelenített kutyáknál 0,6 mg/kg (kumulatív), kifejezett erős hatás pedig 2,0—6,0 mg/kg-nál jelentkezik (kumulatív). A vegyület által okozott cardiovascularis változás kezdetben lassú. A legnagyobb hatás 45 percnél jelentkezik, amely az utolsó adagolás után két órán át megmarad. A 3-fenoxipiridin-monoszulfát jelentős inotrop (izomösszehüzó) hatást okoz, megnövekszik a szívveréskor szállított vérmennyiség (+38%), a bal-szívkamranyomás legnagyobb első derivátuma (+145%), a legnagyobb aortás áramlás (+54%) és annak első derivátuma (+107%). Ezenkívül a szív-percvolumene 26%-kal növekszik, miközben kis változás jelentkezik a teljes perifériás ellenállásban. Ez azt eredményezi, hogy 30—35%-kal nő a vérnyomás, a szisztolés nyomások gyakran 200 Hgmm felett vannak, miközben a szívsebességet ez a lehető legkisebb mértékben érinti. A kontroli-állatoknál, amelyek csupán vivőanyagot kapnak, nem mutatkozik változás 5 a cardiovascularis teljesítményben a kísérlet folyamán. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 10 1. példa 523 g 3-fenoxipiridin 750 ml 2-propanollal készített oldatát lassú keverés közben 303 g 98%-os kénsavval kezeljük, miközben a hőmérsékletet 15 50 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, amely közben megszilárdul. Ezt követően az elegyet 75 °C-ra melegítjük, megfelelő edénybe visszük és 50 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. A szűr- 2C letet 2 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten és a kivált további kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az egyesített terméket csökkentett nyomáson szárítjuk és így 3-fenoxipiridin-monoszulfátot kapunk, amely 103—107 °C-on olvad. A sót 25 acetonitrilből átkristályosítjuk, a sót csökkentett nyomáson szárítjuk és így 107—109 °C-on olvadó terméket kapunk. 2. példa 30 285 ml acetonitrilt 5° C-ra hűtünk, majd keverés és hűtés közben cseppenként hozzáadunk 18,3 ml 95—98%-os kénsavat, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Ezután 57,0 g 3-fenoxipiridint 35 adunk az elegyhez 15 perc leforgása alatt. A hozzáadás befejezése után az elegyet 55 °C-ra melegítjük, utána megfelelő edénybe visszük a kapott oldatot és jeges fürdőben lehűtjük. A kivált kristályos terméket szűrőn összegyűjtjük és éjszakán át váku- 40 umban szárítjuk. Az olvadáspont 107—109 °C akkor, ha nagy sebességgel mérjük (3,5-5 a Thomas-Hoover készüléken). Amennyiben az olvadáspont mérését a hőmérséklet lassú emelése közben végezzük, úgy 114,5 —117 “C-os olvadáspontot kapunk, 45 amely azt mutatja, hogy 100—110 °C körül fázisváltozás megy végbe. Szabadalmi igénypontok: 50 1. Eljárás 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására, azzal jellemezve, iiogy egy egyenértéknyi kénsavat egy mólegyenértéknyi mennyiségű 3-fenoxipiridinnel reagáltatunk valamely poláros oldószerben. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként 2-propanolt alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként 60 acetonitrilt használunk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 814085 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
