176277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalil-amin-származékok előállítására
7 176277 S ve természetesen, hogy ezek az átalakítások a biciklookténgyök telítetlen természetét nem veszélyeztetik. A XIII általános képletű vegyületeket - ahol R3 és R4 vegyértékvonalat képviselnek és R7 és R8 hidrogénatom, Z’ aldehid-csoport — úgy állíthatjuk elő, hogy 1. a megfelelő transz-fahéjsavaldehidet és 1,3- -ciklohexadiént Diels-Alder reakcióval reagáltatjuk, majd katalitikusán redukáljuk, rézbromiddal brómozzuk, majd dehidrobrómozásnak vetjük alá, előnyösen lítiumkloriddal vagy lítium-karbonát elegygyel vagy 2. a megfelelő fenil-propargilaldehidet és 1,4-ciklohexadiént Diels—Alder reakcióval reagáltatjuk, majd katalitikusán redukáljuk. Azokat a XIII általános képletű vegyületeket — ahol R7 és R* együtt vegyértékvonalat képeznek és Z’ aldehidcsoport — úgy állítjuk elő, hogy 1,3-ciklohexadiént valamely ArR4C=CR3CHO képletű aldehiddel — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — Diels—Alder reakcióval reagáltatunk. A sav, savklorid, észter és nitril-analógokat bizonyos módosításokkal a fent leírt módszerekkel állíthatjuk elő. Az R7 és R8 helyén vegyértékvonalat és R3 és R4 helyén cisz-hidrogénatomot, valamint Z’ helyén nitril-csoportot tartalmazó vegyületek előállítását már fent leírtuk. Ezeket a vegyületeket a megfelelő savakká vagy észterekké alakíthatjuk, mégpedig a X általános képletű vegyület előállítására fent megadott módszerrel, de természetesen az A reakciólépés kimarad. Az I általános képletű aminok előállításának további módja valamely VIII általános képletű vegyületek — ahol Q nukleofil lehasadó csoport, mint például halogénatom, jódatom vagy reaktív csoport, mint például szulfonát, például mezil- vagy tozil-csoport — reagáltatása HNR1 R2 képletű aminnal — ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti. A fenti reakciótípus az irodalomból ismert és minden szakember számára felbecsülhetők a megfelelő Q csoportok reakciója befolyásolásával szükséges reakció feltételek. Megemlítjük azonban, hogy mivel a reakció a HQ lehasadásával jár, tanácsos, ha jelen van egy proton megkötő, például egy bázis. Kívánt esetben a reakciót egy megfelelő oldószer, például metilénklorid vagy dimetÜszulfoxid jelenlétében végezhetjük. A VIII általános képletű vegyületek a megfelelő XIV képletű alkoholokból származtathatók — ahol R és n jelentése a fenti. Például Q helyén klóratomot tartalmazó VIII általános képletű vegyületek előállítására a fenti alkoholt foszfor-pentakloriddal vagy oxikloriddal reagáltatjuk, a Q helyén tozil- vagy mezil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására az alkoholt p-toluolszulfonilkloriddal vagy metilszulfonilkloriddal reagáltathatjuk. A XIV általános képletű alkoholokat R(CH2)mCHO képletű aldehidekből származtathatjuk. Az aldehideket alkáli-fém-borohidriddel, például nátrium-borohidriddel vagy lítium-alumíniumhidriddel redukálhatjuk. A VIII és XIV általános képletű intermedierek új vegyületek. Az I általános képletű vegyületeket önmagukban vagy savaddíciós sóik formájában izoláljuk. A savaddíciós sók általában gyógyászatiig elfogadható nem-toxikus sók, amelyeket megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, salétrom-, kénsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, például glikolsawal, malein-, hidroximalein-, alma-, borkő-, citrom-, szalicil-, o-acetoxibenzoé-, nikotin- vagy izonikotin- vagy szerves szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, 2-hidroxietán-szulfonsawal, toluol-p-szulfonsawal vagy naftol-2-szulfonsawal állítunk elő. A gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókon kívül más sók is beletartoznak a savaddíciós sók körébe, így például a pikrinsawal vagy oxálsawal képezett sók, ezek a sók a vegyületek tisztításában közbensőtermékek lehetnek vagy más gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók előállításához vagy azonosításhoz, jellemzéshez vagy a bázis tisztításához használhatók fel. A kapott savaddíciós sóból ismert módon, például bázissal való kezeléssel, mint fémhidroxiddal vagy alkoxiddal, például alkáli-fém vagy alkáli földfém-hidroxiddal, mint például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal, fém-karbonáttal, például alkáli-fém vagy alkáli földfém-karbonáttaL vagy hidrogénkarbonáttal, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, ammóniával vagy hidroxilion-cserélő készítménnyel vagy hasonló reagenssel szabadijuk fel a szabad vegyületet. A kapott savaddíciós ísót ismert módon egy másik savaddíciós sóvá is átalakíthatjuk, például a szervetlen savval alkotott sót fémsóval kezeljük például nátrium-, bárium vagy ezüst-sóval vagy megfelelő oldószerben oldott olyan savval, amelyben a keletkező szervetlen só oldhatatlan és így a reakció közegből eltávolítjuk. Anioncserélő készítménnyel is átalakíthatjuk a savaddíciós sót másik savaddíciós sóvá. Ahogy már fent lírtuk, ha R3 és R4 cisz-hidrogénatomot jelent, az I általános képletű vegyület két enantipmer formájában fordulhat elő. Bár a racemát is rendelkezik antidepresszáns hatással, bizonyos esetekben kívánatos lehet a racemát jobbraforgató (+) vagy balraforgató (—) formákban történő rezolválása. A rezolválás a használatos módszerek bármelyikével történhet, így például ismert sztereokémiájú opitikailag aktív savakkal történő reakcióval, majd azt követően a képződött sót frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ilyen savként előnyösen (+) vagy (-) borkősavat, almasavat, mandulasavat, előnyösen kámforszulfonsavat használhatunk. Azt találtuk, hogy a (+) enantiomerek különösen specifikus CNS aktivitást mutatnak. Az I általános képletű vegyületek és gyógy ászatilag elfogadható savaddíciós sóik antidepresszáns hatást mutatnak és így emlősök különféle depressziós állapotának kezelésére alkalmasak. Hasznosságuk kimutatása jól ismert teszt-módszerekkel tör-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
