176277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalil-amin-származékok előállítására
9 176277 10 tént, ilyenek például egéren reszerpin alacsony testhőmérséklet antagonizmus vagy noradrenalin (NA) és 5-hidroxitriptamin (5HT) újra felvétele egér agy synaptosomában. Toxicitásuk alacsony. A találmány szerint előállított hatóanyagokat és savaddíciós sóikat tehát egyaránt felhasználhatjuk a kezelésre. A hatóanyagokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat széles dózishatárok között alkalmazhatjuk, az alkalmazott dózis mértéke attól függ, hogy milyen az adagolt vegyület és milyen a kezelendő emlős mérete és típusa. A napi dózis azonban általában 0,1—20mg/kg közé esik, például felnőttek kezelésénél egy dózis 0,1-5 mg/kg, állatok, például egér vagy patkány esetében az egyszeri adag 1—50 mg/kg között mozoghat. A találmány szerint előállított vegyületeket orálisan vagy injekció útján adagolhatjuk. Ezeket a készítményeket önmagában ismert módszerrel állíthatjuk elő és a készítmény általában legalább egy találmány szerint előállított hatóanyagot vagy sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverve. A találmány szerint a hatóanyagot összekeverésen kívül hígíthatjuk is a hordozóval vagy a hordozó tartalmazza a hatóanyagot, például kapszula, zacskó vagy más tartóban. Ha a hordozóanyag hígítóul szolgál, szilárd, félig szilárd vagy folyékony halmazállapotú lehet és oldószer, segédanyag vagy közeg szerepét tölti be a hatóanyag számára. Alkalmas hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítő, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- vagy propilhidroxibenzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj. A készítményeket úgy készíthetjük ki, hogy adagolás után késleltetett, gyors vagy hosszantartó hatást fejtsenek ki. A beadagolás módjától függően a fenti készítményeket állíthatjuk elő tabletta, kapszula vagy szuszpenzió formájában, orális használatra vagy injekciós oldat formájában, ha parenterálisan adagoljuk. A készítményeket előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő és dózisonként 1—500 mg, gyakrabban 5—250 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány tárgya tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a találmány szerint előáÜított I képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük: 1. példa cisz-3-N,N-Dimetilaminometil-2-(o-klór-fenil)-biciklo[2,2,2]oktán-hidrokloiid a) 40 g (0,193 mól) o-klór-benzalciáno-ecetsavat 3 g rézporral és 1 g réz-oxiddal jól elkeverünk és vákuumban 240 °C-on melegítjük intenzív széndioxid-fejlődés közben. A desztillálás halvány sárga olajszerű termék, amely NMR-vizsgálat szerint 71% cisz-nitrilt tartalmaz. Az elegy frakcionált desztillációjával tiszta cisz-izomert tartalmazó frakciókat gyűjtünk össze, f.: 90-92 °C 1,2 Hgmm-nél. b) cisz-5-(o-klórfenil)-6-ciáno-biciklo[2,2,2]-okt-2-én 13 g (80 mmól) cisz-o-klór-fahéjsavnitrilt és 11,43 ml (120 mmól) 1,3-ciklohexadiént adunk egy hidrokinón és 1,2-diklórbenzol nyomokat tartalmazó lezárt csőbe, amelyet 2 hétig melegítünk 150— —160 °C-on. A kapott olajos terméket, miután már eltávolítottuk a magas forráspontú oldószereket, több ízben mossuk hideg, 40—60°C-os benzinnel, majd ismét mossuk forró 60—80°C-os benzinnel. Ez utóbbi átmosott anyagokat összegyűjtjük és viszkózus olajjá pároljuk be. 15 g (77%) terméket kapunk. Az olaj kis részét kristályosítva fehér kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 105- —106 °C. A maradékot felhasználjuk a következő reakcióhoz. c) cisz-2-(o-klórfenil)-3-ciánobiciklo[2,2,2]oktán 5,9 g (243 mmól) nyers cisz-5-(o-klórfenil)-6-ciáno-biciklo[2,2,2]okt-ént 40 ml abszolút etanolban oldunk és atmoszféra nyomáson 5% palládium/aktív szén katalizátoron (0,6 g, 10 súly százalék) redukáljuk. Az elméleti mennyiségű hidrogénfelvétel után a katalizátort leszűrjük és az oldatot olajjá sűrítjük be. 4,72 g (80%) terméket kapunk. Etanolból történő átkristályosítás után fehér kristályos terméket kapunk, amely 96—98 °C-on olvad. d) cisz-3-aminometil-2-(o-klórfenil)--biciklo[2,2,2]oktán-hidroklorid 4,0 g (16,4 mmól) cisz-2-(o-klórfenil)-3-ciánobiciklo[2,2,2]oktán 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csöppenként hozzáadagoljuk 0,87 g (23,2 mmól) lítium-alumíniumhidrid 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához. Utána az oldatot éjjelen keresztül kevertetjük és állás közben az oldat szobahőmérsékletre melegszik fel. Víz hozzáadása után az oldatot a szilárd anyagról dekantáljuk, amelyet éterrel mosunk. Az oldatokat egyesítjük és 2 N sósav oldattal mossuk, a vizes réteget elválasztjuk, 2 N nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és az amint etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert eltávolítjuk és ily módon olajszerű terméket kapunk, amelyet etanolos sósavban feloldunk és lassú éter adagolása hatására a cím szerinti vegyületet kapjuk 2,8 g mennyiségben. Op.: 220—223 °C. e) 2,3 g (8,1 mmól) cisz-3-N,N-dimetilaminometil-2-(o-klórfenil)-bicüdo[2,2,23oktánhoz 1,55 g (18,5 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot és 50 ml dimetilformamidot adunk. A lombikot jéggel lehűtjük és 90%-os hangyasav (2,03 ml, 45 mmól) és 3,87 ml (45 mmól) formaldehid elegyét adjuk hozzá lassan. Az adagolás befejezése után az oldatot lassan reflux hőmérsékletig melegítjük. 4 óra múlva az oldatot lehűtjük, 50 ml vízhez öntjük, szilárd kálium-hidroxiddal pH = 8 értékre meglúgosítjuk, majd etüacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetát réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
