176276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiallergiás hatású o-hidroxi-benzofenonok és származékainak valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 176276 8 4. példa 2’,4’-Diklór-3-etil-2-hidroxibenzofenon 26,7 g alumínium-kloridot részletekben hozzáadunk 12,2 g 2-etil-fenol és 23,1 g 2,4-diklórbenzoil-klorid 100 ml 1,1,2,2-tetraldóretánnal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 21 óra hosszat melegítjük. Hűtés után az oldatot 100 ml koncentrált sósavra öntjük és 200 g jéggel hűtjük. A szerves frakciókat elválasztjuk és egyesítjük két további, a vizes frakció kloroformos mosásával kapott résszel, majd ezt kétszer mossuk 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, magnézium-szulfát-monohidrát fölött szárítjuk és bepárlás után 30 g sötét viszkózus olajat kapunk. Az olajat vákuumban desztilláljuk, az első frakció (156—172 °C 0,06 Hgmm-nél) a kívánt termék 85%-át tartalmazza. Vasklorid oldattal bíbor-piros színt kapunk, amely az o-hidroxiketon jelenlétét jelzi. A ketont szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, = 1,6163. A 4. példában leírt módszerrel ugyanezt a vegyületet kapjuk. 5. példa 4-Etil-3’-fluor-2-hídroxíbenzofenon 12,2 g 3-etilfenolból, 17,5 g 3-fluorbenzoil-kloridból és 26,7 g alumínium-ldoridból 75 ml 1,1,2,2- -tetraklóretánban az 1. példában említett feltételek mellett a cím szerinti vegyületet kapjuk, a különbség csak az, hogy 105 °C helyett visszafolyatási hőmérsékleten dolgozunk. A terméket szilikagél oszlopon történő kromatográfiás úton tisztítjuk. Op.: 0-20 °C, r?22 = 1,5692. 6. példa 1,35 g (0,0077 mól) 4-klór-benzoilkloridot csöppenként hozzáadunk 0,86 g (0,0070 mól) 4-etilfenol 2,5 N 5,6 ml vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatához. Az elegyet 15 percig élénken rázzuk, amíg világos barna termék válik ki. Az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk, a szilárd terméket leszűrjük, 3 x 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szilárd anyagot n-hexánból kétszer átkristályosítjuk és így halvány barna 4-etilfenil-4-klórbenzoát kristályokat kapunk. Op.: 66,5—67 °C. 2,6 g fenti észtert 1,33 g alumínium-kloriddal melegítünk 6 órán keresztül 125 °C-on tetraklóretánban. 6 óra után mintát veszünk, amelyet híg sósavhoz adunk és a szerves anyagot kloroformba extraháljuk. Gázkromatográfiás módszerrel az oldatban nem sikerült észtemyomokat kimutatni és egy eredeti mintával összehasonlítva az anyag 4-klór-5- -etil-2-hidroxibenzofenonnak bizonyult. Hasonlóan állítottuk elő a következő anyagokat: 5-Etil-2-hidroxi-4’-metilbenzofenon, op.: 49-51 °C és 4’-klór-3,5-dietil-2-hidroxibenzofenon, fp.: 188 °C 1,4 Hgmm-nél. 7. példa 2-Benzoiloxi-5-etil-4’-klórbenzofenon 5 g (0,019 mól) 2-hidroxi-5-etil-4’-klórbenzofenont 7,5 g (0,187 mól) nátrium-hidroxid és 75 ml víz oldatában intenzíven keverünk és 5 percig benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet körülbelül 50°C-ra emelkedik. Az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd éterrel extraháljuk, az étert telített nátriumldorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a terméket n-hexánból átkristályosítjuk és így a kívánt termék fehér kristályait kapjuk. Op.: 79-81 °C. 8. példa 2-Acetoxi-4’-klór-5-etil-benzofenon 3 g 2-hidroxi-5-etil-4’-klórbenzofenont 10 ml acetanhidridben és 1 ml ecetsavban 3,5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt és utána hagyjuk lehűlni. Az elegyet híg nátrium-hidroxid oldatba öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformot 50 ml 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a kapott olajat desztilláljuk. Fp.: 160—165 °C 3,5 Hgmm-nél. A kapott termék súlya 2,3 g. 9. példa 5-Etil-2-hidroxi-4’-trifluormetil-benzofenon 0,6 g (0,004 mól) alumínium-kloridot 2 ml diklórmetánban keverünk, majd 1 g (0,0048 mól) 4- trifluormetil-benzoil-kloriddal kezeljük jeges hűtés közben, majd 0,6 g (0,0044 mól) 4-etilanizolt adunk hozzá 1 ml diklórmetánban. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük éjjelen át, majd jég és koncentrált sósav elegyébe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 100 ml 10%-os nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 1,2 g 5- etil-3-metoxi-4’-trifluormetil-benzofenont kapunk sárga olaj formájában. Utóbbit 27,5 ml 55%-os vizes hidrogén-bromidban melegítjük 110—120°C-on 5 óra hosszat. A terméket bepároljuk, hogy a kívánt terméket kapjuk. 10. példa 5-Etil-2-hidroxi-3’-karboxiás 3’-karbometoxi-benzofenon 39,9 g (0,3 mól) alumínium-kloridot 133 ml diklórmetánban keverünk, majd jeges hűtés közben 59,5 g (0,3 mól) 3-karbometoxi-benzoilkloridot adunk hozzá 0,5 óráig. A kevert, hűtött oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
