176255. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-steroidok előállítására
s 176255 6 hetjük el. Az acilezésnél reakcióközegként hidroxil-csoportot nem tartalmazó szerves oldószereket (pl. klórozott szénhidrogéneket mint pl. metilénkloridot vagy szénhidrogéneket pl. benzolt) alkalmazhatunk. Eljárásunk h) változatának végrehajtása előtt a (IX) általános képletű vegyületekben levő 3- és 20-helyzetű oxo-csoportot előbb megvédjük (pl. szemikarbazon alakjában). Az 1,2-helyzetben kettőskötést hordozó vegyületekben levő 3-oxo-csoport enaminképzéssel is megvédhető. A védő-csoportok savas hidrolízissel ismét eltávolíthatók. A A1,4-3-ketonokat szekunder aminokkal titántetraklorid jelenlétében A1>3’5-3-enaminokká alakíthatjuk. Az ily módon védett vegyületekben levő 11-keto-csoportot komplex fémhidridekkel (pl. lítiumalumíniumhidrid, nátriumbórhidrid vagy diizobutilalumíniumhidrid) redukálhatjuk. Eljárásunk i) változata szerint pl. oly módon járhatunk el, hogy a (VI) általános képletű kiindulási anyagot 3-enol-éterré alakítjuk (pl. egy ortohangyasavészterrel - mint pl. ortohangyasavtrietilészterrel — valamely sav — pl. p-toluolszulfonsav — és adott esetben a megfelelő alkohol jelenlétében történő kezeléssel, vagy a (VI) általános képletű vegyület és valamely dialkoxi-propán — pl. 2,2-dimetoxi-propán — metanol-dimetilformamid-elegyben p-toluolszulfonsav jelenlétében történő reagáltatásával), majd a kapott enolétert egy tetrahalogénmetánnal (pl. széntetrabromid, diklórdibrómmetán vagy triklórbrómmetán) kezelve trihalogénmetil-A4-3-ketonná alakítjuk, a kapott trihalogénmetil-A4-3-ketont bázissal (pl. kollidin) hidrogénhalogenid-elvonással a megfelelő dihalogénmetilén-A4-3-ketonná alakítjuk és a kapott terméket enyhe körülmények között katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá (pl. palládium/stronciumkarbonát katalizátor jelenlétében). Ily módon 6a-metil-A4-3-ketonokat kapunk. A metilezést oly' módon is elvégezhetjük, hogy egy (VI) általános képletű 1,2-telített D-homo-szteroidot a fentiekben ismertetett módon 3-enol-éterré alakítunk, majd a kapott terméket önmagában ismert módon 6-formil-származékká alakítjuk, a formil-csoportot nátriumbórhidriddel hidroximetil-csoporttá redukáljuk és a reakcióterméket az enoléter-csoport hasítása közben dehidratáljuk, mikor is egy (VII) általános képletű D-homo-szteroidot kapunk (mely képletben R9 és R17a jelentése a fent megadott). A (VII) általános képletű 6-metilén közbenső terméket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű 1,2-telített vcgyületet 3-enaminná (pl. 3-pirrolidinil-enaminná) alakítunk, majd formaldehiddel hidroxímetilezzük és savas kezeléssel (pl. p-toluolszulfonsawal) vizet hasítunk le. A kapott (VII) általános képletű 6-metilén-D-homo-szteroidokat önmagában ismert módon — pl. ismert hidrogénező katalizátorok jelenlétében - a megfelelő 6-metil-vegyületekké hidrogénezhetjük. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok — amennyiben nem ismertek vagy előállításukat a példákban nem közöltük — ismert vagy a példákban ismertetésre kerülő eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban gyulladásgátló hatásuk révén pl. gyulladásos betegségek (pl. ekzéma) kezelésére alkalmazhatjuk. A 21-helyzetben helyettesítetlen (I) általános képletű D-homo-szteroidok a helyi/szisztemikus hatás aránya tekintetében lényegesen felülmúlják a 21-helyzetben hidroxil-csoportot vagy klóratomot tartalmazó, a 166 580 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban és a T. 14946 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésben leírt megfelelő vegyületeket. így a 4. példában leírt 17a-butiriloxi-l lß-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion esetében ez az arány több mint kétszázszor nagyobb mint a 1 Iß, 17a,2 l-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20- -dion, 9-fluor-l lß,17a,21-trihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion vagy a 21-klór-9-fluor-l lß, 17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion megfelelő értéke. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények belsődleges adagolás esetén 0,01-5,0% (I) általános képletű D-homo-szteroidot tartalmazhatnak. A napi dózis a beteg állapotától és a kívánt kezelés időtartamától függően 0,05-10,0 mg lehet. Helyi kezelésre szolgáló gyógyászati készítmények általában 0. 0001-5 súly%, előnyösen 0,001-0,5 súly%, különösen előnyösen 0,01-0,25 súly% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagot enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában formulázhatjuk. A készítmények hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. Iners szervetlen vagy szerves hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikuniot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket pl. kenőcs vagy oldat, szuszpenzió, emulzió stb. alakjában formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatiig értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa 4,9 g 9-fluor-l lß,l 7a-dihidroxi-21-jód-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dion, 80ml éter, 80ml benzol, 40 ml víz és 40 ml telített nátriumhidrogénszulfit-oldat elegyét 25 °C-on 30 órán át keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen átszűrjük és aceton-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 9-fluor-l lß,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4-dién-3,20-dion 268—269 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
