176254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenil-guanidin-származékok előállítására
9 176254 10 moterápiás szerek, amelyek az emberek és állatok különféle paraziták által okozott megbetegedéseinek leküzdésére alkalmazhatók, jó hatásúak e vegyületek például bélférgek és májmétely ellen. Különösen hatásosak ezek a vegyületek számos Helminthes-faj, például Hemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomun, Hyostrongulus, Ankylostoma, Askaris, Heterakis és Fasciola férgek ellen. Különösen erős hatást mutatnak a vegyületek a gyomor-béltraktusban élősködő Strongyloida-fajok és májmételyek ellen, amelyek a kérődző állatok gyakori kórokozói. Ezért ezeket a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket különösen az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk eredményesen az említett parazitákkal szemben. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek a fertőzés súlyosságától és az eset körülményeitől függően 0,5 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban, 1—14 napon át adhatók. Orális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok vagy paszták készíthetők amelyek a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok, mint keményítő, cellulózpor, talkum, magnézium-sztearát, cukor, zselatin, kalcium-karbonát, finom eloszlású kovasav, karboximetil-cellulóz és hasonlók kíséretében tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok azonban nemcsak orálisan alkalmazhatók, hanem hatásosak parenterális beadás esetén is. Parenterális beadás céljaira elsősorban oldatok, például olajos oldatok készíthetők, oldószerként szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek jönnek tekintetbe, adott esetben antioxidánsként tokoferol és/vagy valamely felületaktív anyag, például szorbitán-zsírsavészter hozzáadásával. Készíthetők továbbá parenterális beadás céljaira vizes szuszpenziók is, amelyekhez etoxilezett szorbitán-zsírsavésztereket adhatunk, adott- esetben sűrítőszerek, mint polietilén-glikol vagy karboximetil-cellulóz hozzáadásával. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben a hatóanyag-koncentráció állatgyógyászati készítmények esetében általában 2-20 súly%, embergyógyászati készítmények esetében előnyösen 20-80 súly% lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok különösen jó hatásúaknak bizonyultak májmétely ellen. így az 5.2., 5.3. és 6.30. példában leírt vegyületek orális beadás esetén 10 mg/kg adagban már 90%-nál nagyobb hatást mutatnak. A gyomor-béltraktusban élősködő nematodókkal szemben szintén igen jó hatásúak ezek a vegyületek, így például a 4.1. példában leírt vegyület 2,5 mg/kg szubkután adagban 90%-os hatást mutat. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1.1. példa 37 g 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet 250 ml metanolban, 25 g N,N’-bisz-metoxikarbonil-izotiokarbamid-S-metiléter és 0,01 g p-toluolszulfonsav hozzáadásával 5 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A kikristályosodó N-(2-acetamino-5-fenoxiszulfonil-fenil)- N’,N”-bisz-metoxikarbonil-guanidint szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal és metanollal mossuk. Hozam: 13 g, op.: 190 °C (boml.). A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilid előállítása céljából 40 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet 500 ml metanolban, Raney-nikkel hozzáadásával, légköri nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort azután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott vegyületet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk kiindulási anyagként a fenti példa szerinti eljárásban. A 2- -amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet 32 g mennyiségben kapjuk, a metanolból kristályosított vegyület 130°C-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet oly módon állíthatjuk elő, hogy 50 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint 250 ml ecetsavanhidridben keverés közben 1 ml tömény kénsavval reagáltatunk, miközben a reakcióelegy a kénsav hozzáadásának hatására felmelegszik. Az elegyet még 2 óra hosszat tovább keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd maradékhoz diizopropil-étert adunk és a kikristályosodó 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-acetanilidet szűréssel elkülönítjük. 40 g terméket kapunk, amely metanolból kristályosítva 124°C-on olvad. A 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint úgy állítjuk elő, hogy 54 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klórbenzolt 500 ml dioxánban, autoklávban, ammónia-gázzal kezelünk 50 °C hőmérsékleten, 5 atm túlnyomáson, 5 óra hosszat, majd a kapott reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml metanol és 100 ml víz elegyét adjuk. Rövid idő múlva kikristályosodik a 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilin. A kapott nyers terméket metanolból, majd ezt követően benzolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 28 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-anilint kapunk, amely 104 °C-on olvad. A 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klórbenzol előállítása céljából 51 g 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsav-kloridhoz 120 ml acetonban 18,8 g fenolt adunk és az elegyhez hűtés közben, 10°C-t meg nem haladó hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 28 ml trietil-amint. A reakcióelegy et azután szobahőmérsékleten néhány óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, aminek hatására olajszerű termék válik ki. Ezt elkülönítjük és éterrel való kezelés útján feldolgozzuk, így 54 g 2-nitro-4-fenoxiszulfonil-klórbenzolt kapunk, amely metanolból kristályosítva 71 °C-on olvad. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő 2-amino-4-fenoxiszulfonil-acetanilid és az alábbi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
