176251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,6,-trijód-benzolil-amino-alkil-acetamido-csoporttal szubsztituált 2,4,6-trijód benzoesav-származékok előállításra
3 176251 4 a értéke 0 vagy 1, ni és n2 értéke 1-5 közötti egész szám, b értéke 0 vagy 1. A II általános képletű új vegyületek röntgenkontraszt-anyagokként alkalmazhatók. A II általános képletű karbonsav gyógyászatiig alkalmas bázisokkal képzett sói például az alkálifémekkel, így a nátriummal vagy káliummal, az alkáli földfémekkel, így a kalciummal, továbbá az ammónium-ionnal és szerves bázisokkal, így az etanol-aminnal vagy a metil-glukaminnal képzett sók lehetnek. A 2 708 678 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek azok a vegyületek, amelyek két trijód-helyettesített benzolgyűrüt és egy karboxil-csoportot tartalmaznak. Ezeket az ismert vegyületeket az la képlet szemlélteti. A II általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely IVa általános képletű amint, ahol Rb R'2, R4, a, b, nt és n2 jelentése a fenti, egy Va általános képletű savkloriddal, ahol R2, R15 és R16 jelentése a fenti, reagáltatunk, poláros szerves oldószerben, 20—60 °C közötti hőmérsékleten, savmegkötő jelenlétében majd kívánt esetben egy kapott, Rí s és Rj 6 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R,, R2, R'2) R4, a, b, n, és n2 jelentése a fenti, acilezőszerrel reagáltatunk, vagy egy kapott, R15 és R16 helyén 2—6 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rf, R2, R'2, R4, a, b, ni és n2 jelentése a fenti, hidrolizálunk, és/vagy egy kapott, Rs és/vagy R9 helyén 2—6 szénatomos alkanoil-csoporttal acilezett 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R'2, R1s, R16, a, b, nt és n2 jelentése a fenti hidrolizálunk, vagy egy kapott, R15 és R16 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol Rt, R2, R’2, R4, a, b, nt és n2 jelentése a fenti, polihidroxilezett acilezőszerrel reagáltatunk, vagy. egy kapott, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületet, ahol R(, R2, R’2, R1S, R16, a, b, n, és n2 jelentése a fenti, alkilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy egy kapott II általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas bázissal sóvá alakítunk. A IVa általános képletű amin és az Va általános képletű savklorid reakcióját poláros szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen dimetil-acetamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Savmegkötőként például trietilamint vagy nátriumkarbonátot alkalmazhatunk. A reakció időtartama 2 óra és 4 nap között változhat. A IVa általános képletű aminok, ahol a = 0, n = l, R4 jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, -CONHCH3- vagy -NHCOCH3 -csoport a 3 210412 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A IVa általános képletű aminok, ahol ít, hidrogénatomot jelent, előállíthatok egy VI általános képletű amin és egy VII általános képletű savklorid kondenzációjával, ahol a képletekben R,, a és n jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal, majd a keletkezett VIII általános képletű vegyületet, ahol a és n jelentése a fenti, R'í jelentése Rí-ével azonos vagy abban az esetben, ha R, jelentése hidroxil-csoport, akkor R’í jelentése ennek egy VII általános képletű savkloriddal alkotott acil-csoportja, hidrazinnal reagáltatjuk. A VI általános képletű amin és a VII általános képletű savklorid reakcióját előnyösen poláros oldószerben, például dimetilacetamidban vagy dimetilformamidban 20-100 °C-on, a savklorid feleslegének jelenlétében végezzük. A reakció időtartama 2 óra és 4 nap között változhat. A VIII általános képletű vegyület hidrazinnal való reakcióját ismert módon vizes közegben végezzük. [J. Am. Chem. Soc. 71, 1856 (1949), Ing. H. R. and Manske R. F. J. Chem. Soc 2348 (1926), Chem. Ber 83 244 (1950)]. A hidrazint célszerűen nagy feleslegben használjuk. (4-8 mól a VIII általános képletű vegyületekre számítva.) A IVa általános képletű aminokat, ahol n = 1 és a = 0, R4 pedig rövidszénláncú alkil-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy IX általános képletű vegyületet alkilezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott X általános képletű vegyületet, melyben R4 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, ammóniával kezeljük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk. Az A és B részben összeállítottuk a • IVa és Va általános képletű kiindulási vegyületek előállítását. A kapott vegyületek tisztaságát az alábbi módszerekkel ellenőriztük: 1. Vékony-réteg kromatográfia, fluoreszkáló szilikagél-lemezen (Merck F 254 minőség) a következő oldószerekben: 1.1. benzol/metiletilketon/hangyasav (60 :25 :20), (1. eluálószer) 1.2. etilacetát/izopropilalkohol/aminónia (55 :35 :40), (2. eluálószer) 1.3. etilacetát/izopropilalkohol/ammónia (35 :35 :40) (3. eluálószer) 1.4. n-butilalkohol/ecetsav/víz (50 :11 :25), (4. eluálószer). Megjegyzés: Némelyik eluálószer. különösen a 4. alkalmas arra, hogy az N-metil- vagy N-acilamino-benzoesav izomerjeit is elválassza. így a tiszta N-mono-metil-származék két foltot ad (kevéssé elválasztva egymástól, de könnyen észlelhetően). Az N-dimetil-származék 3 foltot mutat a kromatográfia során. 2. A reakció után a vizsgálat az alábbi szempontokra irányul: 2.1. a halogének mennyiségének meghatározása, 2.2. a karbonsavak mennyiségének meghatározása nátriumhidroxiddal, 2.3. a mobil hidrogén és a karbonsav tartalom meghatározása nátriummetiláttal azo-ibolya jelenlétében vizes közegben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
