176232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-es helyzetben helyettesített 3-amino-1H-1,2,3-benzotiadizin-1-oxid-származékok előállítására
19 176232 20 l-Metil-6,7-metiléndioxi-4H-l,2,4-benzotiadiazin-3-on-l-oxid, op.: 338-344 °C, Analízis: számított: C =45,00%, H =3,36%, N =11,66%, talált: C =45,27%, H =3,44%, N = il,87%. A fenti két oxo-származékot foszfor-oxikloriddal reagáltatjuk, és ily módon a megfelelő 3-klór-származékokhoz jutunk, amelyek dietil-aminnal, illetve 4-(furán-2’-karbonil)-piperazinnal a következő vegyületeket szolgáltatják: 1 -Metil-3-dietilamino-6,7-dietoxi-l ,2,4- - benzotiadiazin-1 -oxid-hidroklorid, op.: 172-174 °C, Analízis: számított: C =51,12%, H =6,97%, N =11,18%, talált: C =50,91%, H =7,16%, N =11,07%. l-Metil-3-[4’-{furán-2”-karbonil)-piperazin-1 ’-il ]-6,7 -dietoxi-1,2,4-benzotiadiazin-1-oxid-hidroklorid, op.: 243—245 °C, Analízis: számított: C =52,22%, N =11,60%, H =5,63%, talált: C =52,14%, N =11,38%. H =5,73%, l-Metil-3-dietilamino-6,7-metiléndioxi-l,2,4- -benzotiadiazin-1 -oxid-hidroklorid, op.: 216-217 °C, Analízis: számított: C =47,06%, H =5,47%, N = 12,66%, talált: C =47,33%, H =5,41%, N = 12,73%. l-Metil-3-[4’-(furán-2’\icarbonil)-piperazin-1 ’-il]-6,7-metiléndioxi-l,2,4- -benzotiadiazin-l-oxid-hidroklorid, op.: 242-245 °C, Analízis: számított: C =49,26%, H =4,36%, N = 12,77%, talált: C =49,50%, H =4,44%, N = 12,78%. 2,3,4-Trimetoxi-6-nitro-bróm-benzolból kiindulva és a fenti példákban leírt módon eljárva állítjuk elő az 1 -metil-3-[4’-(furán-2” -karbonil)-piperazin-l’-il]- 6,7,8-trimetoxi-l ,2,4-benzotiadiazin-l -oxid-hidrokloridot, op.: 130-132°. Analízis: számított: C =49,53%, H =5,20%, N =11,55%, talált: C =49,30%, H=5,22%, N =11,28%. A találmány szerinti vegyületek sóinak előállítása A találmány szerinti vegyületek szabad bázisaiból oly módon készítünk sókat, hogy a szabad bázist feloldjuk dietil-éterben, és valamely alkalmas, nem-toxikus sav, például maleinsav egy egyenértéknyi mennyiségét adjuk hozzá, ugyancsak dietiléteres oldatban. A keletkező só, például ebben az esetben a maleát, dietiléterben nem oldódik, kiválik az elegyből, és így kiszűrhető. Egy másik módszer szerint az amin-bázist feloldjuk az etanolban, és valamely sav, például kénsav egy egyenértéknyi mennyiségét adjuk hozzá etanolos oldat formájában. Ebben az esetben a keletkező só oldódik az elegyben, ilyenkor oly módon nyerjük ki a sót, hogy csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A fent leírt módszerekkel állíthatjuk elő például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, foszfátokat, hidrogén-foszfátokat, dihidrogén-foszfátokat, acetátokat, szukcinátokat, tartarátokat, nitrátokat, benzoátokat és p-toluol-szulfonátokat. A találmány szerinti vegyületek nemcsak normális vémyomású emlősök, hanem magas vérnyomású emlősök, nevezetesen eleve magas vérnyomású patkányok vérnyomását is képesek csökkenteni. Ilyen patkányok a kereskedelemben vásárolhatók. A találmány szerinti vegyületek vizsgálatára egy-egy vegyület egy-egy adott dózisának hatását 4—4 ilyen, eleve magas vérnyomású patkányon mértük ki. Minden egyes állat egyben kontrollként is szolgált a rajta végzett mérésekhez. Az állatok vérnyomását a Terrence T. Yen és munkatársai [Lilly Research Laboratories, Indianapolis] által kidolgozott közvetett módszerrel a következőképpen mértük: egy, az állat farkára illesztett, felfújható mandzsetta segítségével automatikusan mértük az állat vérnyomását. Körülbelül 300 Hgmm nyomásra fújtuk fel a mandzsettát, majd 11 másodperc alatt 0 Hgmm nyomásra engedtük le. A vérnyomást automatikusan regisztráltuk. A kísérleti anyagok hatásának mérésekor megmértük az állatok szisztolés vérnyomását közvetlenül a vizsgálandó vegyület beadása után, majd egy óra múlva megint. A megfigyelt vérnyomáscsökkenés mértéke szerint az adott anyag hatását egy, két vagy három „plusz” jellel jelöltük. A találmány szerinti vegyületek körülbelül 50 mg/kg intraperitoneális dózisban adagolva általában egy vagy két „plusz” jellel jellemezhető vérnyomáscsökkentő hatást fejtettek ki. A fenti módon mérve az l-metil-3-[4’-(furán-2”-karbonil)-piperazin-l’-il]- 6,7-dimetoxi-l,2,4-benzotiadiazin-l-oxid különösen aktívnak bizonyult, már 2 mg/kg-os dózisszinten két „plusz” jellel jellemezhető hatást mutatott. A találmány szerinti vegyületek közül néhány, akár bázis, akár valamely gyógyászatiig elfogadható savval képzett savaddíciós sója formájában kevéssé oldódik vízben, és így nem lehet ezeket normális vérnyomású nyulakon megfelelően vizsgálni. A vizsgálat során ugyanis intravénás úton adagoljuk a nyulaknak a kísérleti anyagot, viszont csak korlátozott mennyiségű folyadékot adhatunk be ezen az úton az áffaitnlrnak Az ilyen vegyületeket nem hatástalannak, 13. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
