176231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-oktahidro-1H-2- pirindin-származékok előállítására
13 176231 14 egyes ópiumhoz hasonló gyógyszereknél a fájdalomcsillapító hatás velejárója, csökken. Ezek a vegyületek különösen hasznosak, mivel fájdalomcsillapító hatásúak anélkül, hogy megszokottá válnának és különösen hasznosak egyes gyógyszerhatóanyagok, így a morfin, nem kívánt mellékhatásainak elkerülésére. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását úgy állapítottuk meg, hogy e vegyületeket bizonyos vegyületnek tulajdonítható fájdalomcsillapító hatás mérésére szokásosan alkalmazott szabványos állatkísérletek során vizsgáltuk. Ilyen kísérletek az egerek görcsös összehúzódásának és a patkányfarok-reflexnek a vizsgálata. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatást mutattak az egerek görcsös összehúzódásának szabványos vizsgálatánál. Ennél a kísérletnél a görcsös összehúzódást ecetsav intraperitoneális befecskendezésével idéztük elő. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények fájdalomcsillapító hatását úgy állapítottuk meg, hogy meghatároztuk ilyen görcsös összehúzódás gátlását akkor, ha a gyógyszert az ecetsav beadása előtt adtuk be az állatoknak. A 4a-(3-metoxifenil)-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin-hidroklorid 100%-ban gátolta a görcsös összehúzódást, ha a hatóanyagot 20 mg/kg testsúly mennyiségben szubkután adtuk be, olyan egereknek, amelyeknél görcsös összehúzódást okoztunk, 10 mg/kg nagyságú adag szubkután beadás esetén pedig 96%-ban gátolta a görcsös összehúzódást. Hasonló módon a fenti vegyület orális beadás esetén 100%-ban gátolta a görcsös összehúzódást 20 mg/kg adag beadásakor, míg 10 mg/kg beadásánál 98%-os gátlóhatást értünk el. Ezenkívül azt találtuk, hogy a naloxon teljes mértékben akadályozta a vegyület gátlóhatását 5 mg/kg-os adag szubkután beadása esetén, amely azt mutatja, hogy ez a vegyület egy ópium-típusú fájdalomcsillapító. Patkányfarok-reflex vizsgálatánál a fenti vegyület a reakcióidőt jelentősen megnövelte 80 mg/kg-os adagnál szubkután és orális beadás esetén egyaránt és ugyanezt a hatást mutatta 20 mg/kg-os adag orális beadásánál is. A méréseket a beadás után 1/2 órával és 2 órával végeztük. Hasonló módon vizsgáltuk a 4a-(3-hidroxifenil)-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint is. Ez a vegyület 0,5 mg/kg nagyságú adagnál szubkután beadás esetén 75%1ban gátolta a kísérleti állatok görcsös összehúzódását. Ugyanez a vegyület 10 mg/kg-os orális dózis esetén 98%-ban gátolta a görcsös összehúzódást 1/2 órával a hatóanyag beadása után. Naloxon teljes mértékben akadályozta a vegyület gátló hatását 0,5 mg/kg szubkután dózis esetén. A patkányfarok-reflex vizsgálatánál a fenti vegyület jelentősen növelte a reakcióidőt 20 mg/kg-os szubkután és orális dózisok beadásánál. A 4a-fenil-2-metil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-l H-2-pirindiniumbromid, egy másik (I) általános képletnek megfelelő vegyület, 70%-ban gátolta a kísérleti állatok egy csoportjánál a görcsös összehúzódást 100 mg/kg-os dózis esetén 1/2 órával a beadás után. A vegyület 20 mg/kg-os orális dózisnál 58%-os gátlóhatást mutatott 11/2 órával a hatóanyag beadása után, naloxon jelenlétében ez a hatás teljes mértékben elmaradt. A patkátiyfarok-reflex kísérlet azt mutatta, hogy a vegyület csak mérsékelten növeli a reakcióidőt 80 mg/kg-os adagszintnél. Az egerek görcsös összehúzódásánál és a patkányfarok-reflex vizsgálatánál a következő táblázatban megadott E.D.S0 értékeket kaptuk. Az E.D.5„ azt az adagot jelenti, amely 50%-ban csökkenti a görcsös összehúzódások számát a kontrolihoz viszonyítva. Táblázat Példaszám Só Görcsös összehúzódás E.D.S0 Patkányfarok-reflex E.D.; 0 7.-0,4 0,2 8. HBr 1,0 1,0 9. HC1 >20 >80 10. HBr 1,0 0,5 11.-20 >80 12. HBr 50 >80 13. HBr 20-14. HBr 20 >80 15. HBr 1,0 80 A 4 a -aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-lH-2-pirindinek, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, fájdalomcsillapító hatást okoznak emlősöknél és az embernél. Ezek a vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be emlősöknek. Általában előnyös a pirindin származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak a használata orális beadásnál, mivel ezek a sók könnyen elkészíthetők orális beadásra. Egy vagy több farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só formájában orális beadásra úgy formázunk, hogy ezeket a vegyületeket egy vagy több általában alkalmazott hígítóanyaggal, töltőanyaggal vagy vivőanyaggal keverjük össze. A gyógyszerkészítésnél általában alkalmazott hígítóanyagok és töltőanyagok például a keményítőpor,' szacharóz, cellulóz, magnéziumsztearát, laktóz, kálciumszulfát, nátriumbenzoát és a rokon hígítóanyagok. Ezeket a készítményeket tablettákká sajtolhatjuk vagy összetolható zselatinkapszulákba tölthetjük a beadás megkönnyítésére. Kívánt esetben az (I) általános képletű hatóanyagokat egy vagy több más fájdalomcsillapító hatású anyaggal, így koffeinnel, acetaminofénnel és propoxifénnel kombinálhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
