176231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-oktahidro-1H-2- pirindin-származékok előállítására
15 176231 16 Az (I) általános képletű hatóanyagokat ezenkívül steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók alakjában is elkészíthetjük parenterális beadásra. Ilyen készítmények formázásához általában használt vivőanyagok a propilénglikol, növényi olajok, így az olívaolaj, valamint különböző szerves észterek, így az etiloleát. Orális és parenterális beadásra használható oldatok az izotóniás sóoldatok. A hatóanyag pontos adagja, azaz valamely (I) általános képletű farmakológiailag aktív 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-1 H-2-pirindin-származék hatásos mennyisége, amely az emlősöknek és az embernek beadható, viszonylag széles tartományban változhat. Szükség esetén egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó adagok is készíthetők. Az adagolás mértéke a kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés tartamától, valamint a kezelt beteg állapotától függ. Az (I) általános képletű hatóanyagok napi adagja körülbelül 1,0 mg/kg és 25 mg/kg testsúly között ingadozik. A beadás a szükséglet szerint 1—4 alkalommal végezhető. Orális beadásnál a napi adag 2 mg/kg és 50 mg/kg között változik. A következő példák az (I) általános képletű vegyületek és a kiindulási anyagok előállításának a bemutatására szolgálnak. A példák csupán tájékoztató jellegűek és a találmányt semmilyen módon nem korlátozzák. Kiindulási anyagok A) példa 130 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetilciklohexanon 2000 ml dietiléterrel készített oldatát, amely 56 g etilformiátot és 11,5 g fémnátriumot tartalmaz, 25 °C-on keverjük 48 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután 1000 ml jeges vízhez adjuk és az éteres réteget elkülönítjük. A vizes réteget 1 n hidrogénklorid-oldat hozzáadása útján 6,5-es pH-ra savanyítjuk és utána friss dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így 98 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil-6-formilciklohexanont kapunk olaj alakjában. Fp. 158-175 °C/0,5 torr. Analízis C, 7H20O4 képletre: számított: C =70,81%, H =6,99%, talált: C =70,85%, H =6,77%. B) példa Az A) példában megadott módon járunk el és 2 -( 3 - metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetilciklohexanont reagáltatunk etilformiáttal fémnátrium jelenlétében. Ily módon 2-(3-metoxifenil)-2-etoxikarboníl-metil-6-formilciklohexanont kapunk. C) példa 87,0 g 2-fenilciklohexanon 100 ml benzollal készített oldatát 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 28,0 g nátriumamid 400 ml benzollal készített oldatához, amelyet keverünk és visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben további 2,5 óra hosszat melegítjük és utána jeges fürdőben 0 °C-ra hűtjük. A lehűtött reakcióelegyhez egy adagban hozzáadjuk 83,5 g alliljodid 100 ml benzollal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1/2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 25 °C-ra hűtjük és 400 g jégre öntjük. A szerves, benzolos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és így 50 g 2-fenil-2-(2-propenil)ciklohexanont kapunk. Fp. 114-120 °C/0,1 torr. D) példa 30 g 2-fenil-2-(2-propenil)ciklohexanon 600 ml dietiléterrel készített oldatát, amely 3,4 g nátriumfémet és 11,8-g etilformiátot tartalmaz, 25 °C-on 48 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, a szerves réteget elkülönítjük és félre tesszük. A vizes réteget vizes hidrogénklorid hozzáadása útján 2,5 pFI-ra savanyítjuk. A vizes réteget friss dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk belőle. A kapott olajos terméket desztilláljuk és ily módon 14,6 g 2-fenil-2-{2-propenil)-6-formilciklohexanont kapunk. Fp. 125-130 °C/0,1 torr. E) példa 50,0 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil-6-formilciklohexanon 500 ml dietiléterrel készített oldatát 25 °C-on keverjük és 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 24,8 g dietilamin 100 ml dietiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 25 °C-on keveijük, utána 5 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 33,5 g p-toluolszulfonilazid 50 ml dietiléterrel készített oldatát 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 5 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 43,0 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanont kapunk olaj alakjában. IR 2080 cm'1 diazo-csoport. F—G) példa Az E) példában megadott módon járunk el és 2 - ( 3 - metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetil-6-formilciklo- Kexanont 2-(3-metoxifenil)-2-etoxikarbonilmetil-5-diazociklohexanonná, illetve 2-fenil-2-(2-propenil)-6- -formilciklohexanont 2-fenil-2-(2-propenil)-6-diazociklohexanonná alakítunk. H) példa 57 g 2-fenil-2-etoxikarbonilmetil-6-diazociklohexanon 500 ml vízmentes metanollal készített oldatát 25 °C-on keveijük és közben nitrogéngázt buborékoltatunk át a reakcióelegyben. Az oldatot ezután 3000 angstrom hullámhosszú fénnyel kvarc5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
