176216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, terminálisan bifunkciós xilit-származékok előállítására
5 176216 6 ezzel szemben csak a 13. napra pusztultak el, ami tumorgátlást mutat. c) S 180 solid tumor egéren: CFLP törzsbe tartozó egereket szubkután transzplantáltunk a tumorral. A transzplantáció utáni 1., 4. és 10. napon az állatokat a kontroll céljára kiválasztott állatok kivételével 400, illetve 500 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 3-(p-fenilbenzoil)-l,24,5-dianhidroxilittel kezeltük. A kezeletlen állatok közepes túlélési ideje 23 nap, a kezeiteké ezzel szemben 33 nap, ami jelentős tumorgátló hatást bizonyít. d) Yoshida solid sarcoma patkányon: CFY törzsbe tartozó patkányokat 7 x 107 sejtszámban szubkután transzplantáltunk a vizsgálati tumorral. Az állatokat a transzplantációt követő 5., 8. és 12. napon — a kontroll céljára kiválasztottak kivételével - 200 mg/kg dózisban intraperitoneálisan kezeltük 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilittel. A transzplantációnál alkalmazott nagy sejtszám következtében már az első kezelés idejére igen kifejlett volt a tumor. A kezelt állatokon a tumor mérete a kontrolihoz viszonyítva 55%-kal kisebb volt. Meghosszabbodott a túlélési idő is. A kontroll állatok 50%-a a transzplantációt követő 20. napra elpusztult, míg a kezeiteknek ekkor még a 80%-a életben volt. A kezelt állatok 20%-a még a kontroll állatok pusztulása utáni 25. napon is életben volt. e) Toxicitási vizsgálatok: Az intraperitoneális LDS0 dózis egereken a 3-(p-fenilbenzoil)-l ,2-4,5-dianhidroxilit esetében 1000 mg/kg. Miként az állatkísérletek adataiból látható, a találmány szerint előállítható új I általános képletű vegyületek értékes tumorgátló hatással rendelkeznek, és így citosztatikus hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Ezen gyógyászati készítmények szokásosan a hatóanyagon, illetve hatóanyagokon kívül töltő-, hígító-, ízjavító-, stabilizáló- és/vagy formulázási segédanyagokat is tartalmazhatnak. Előállíthatok azonban a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények, például tabletták, oly módon is, hogy a hatóanyagokat egymagukban, gyógyászati hatással nem rendelkező adalékanyagok alkalmazása nélkül tablettázzuk. A gyógyászati készítmények előállításánál előnyösen alkalmazhatunk nem toxikus, szilárd, folyékony, félfolyékony, cseppfolyós vagy nyomás alatt cseppfolyósított gáz halmazállapotú adalékanyagokat. A hatóanyagokat ezek felhasználásával tabletta, drazsé, granulátum, por, kapszulázott por vagy granulátum, kenőcs, krém, oldat vagy spray formájában készíthetjük ki. Az oldatok felölelik a különböző injekciós, infúziós, perorális vagy topikális alkalmazásra szánt készítményeket. Kikészíthetők a találmány szerint előállított I általános képletű hatóanyagok porampullaként is. Szükség esetén lehetőség van arra, hogy a gyógyászati készítmények - főként az injekciós és infúziós készítmények — a beadásra szánt oldat pH-értékét, illetve ozmózisnyomását befolyásoló, illetve stabilizáló egyéb adalékokat is tartalmazzanak. Ilyen adalékokként megemlítjük a különböző puffereket és a konyhasót. A citosztatikus hatás elérésére a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket a kezelni kívánt kórkép súlyosságától és a kezelt beteg egyéni toleranciájától függően adagoljuk célszerűen napi többszöri egyedi dózisegységre elosztva. A kezelést végezhetjük csak a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekkel,' vagy úgy is, hogy a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítménnyel történő kezelést egy korszerű, - több, különféle hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény egymást követő alkalmazásán alapuló — kezelési rendszerbe építjük bele. Ezen utóbbi módon ki lehet használni a terápia érdekében azt, hogy az egyes hatóanyagoknak egymástól eltérő támadáspontja van. A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznánk. 1. példa 1,5-Dijód-l ,5-didezoxixilit 2 g (0,014 mól) 1,2-4,5-dianhidroxiütet 2 ml desztillált vízben oldunk és jeges vizes hűtés közben az oldatot 15 ml tömény jódhidrogénsav-oldatba csepegtetjük. 10 perc állás után az oldatot 0 °C-ra hütjük, a kivált nyers terméket kiszűrjük és ötszörös térfogatú etilacetátból átkristályosítjuk. 3,1 g cím szerinti tiszta terméket kapunk. O.p.: 115 -118 ° C. Kitermelés: 59,6%. Rf = 0,865 62 :62 :30 :23 :20 arányú benzol-metanol-n-amilalkohol-víz-izopropanol futtatószerrel.) 2. példa 1,5-Diklór-l ,5-didezoxixilit 2 g (0,014 mól) 1,2-4,5-dianhidroxilitet 2 ml desztillált vízben oldunk és jeges vizes hűtés közben az oldatot 10 ml tömény sósav-oldatba csepegtetjük. 10 perc állás után az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Az etilacetátos fázist szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 1,4 g színtelen folyadék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf = 0,805 (Az 1. példában megadott futtatószerrel.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
