176216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású, terminálisan bifunkciós xilit-származékok előállítására
3 176216 4 dáspontú citosztatikus hatású anyag, egymást követő, illetve részben egyidejű alkalmazásával történik. Ily módon jobb terápiás eredményeket lehet elérni, csökken a tumor rezisztenssé válásának veszélye. Ehhez a több támadáspontú kezeléshez mindezideig hiányoztak a tetrit és a hexit-származékok közé eső, szintén alkilező hatású cukoralkohol-származékok. A találmány céljául ezen hiány megszüntetését tűztük ki. Meglepő módon azt találtuk, hogy az új, I általános képle tű vegyületek erős citosztatikus hatással rendelkeznek. Oly módon állíthatjuk elő, hogy a) R3 helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xiüt-származékok - ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése ß fenti — előállítására a IV képletű dianhidroxilitet adott esetben savmegkötőszer jelenlétében egy R8—X vagy egy (R8)20 általános képletű acilezőszerrel - ahol R8 egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott, és az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő V általános képletű 3-acilezett xilit-származékot — ahol R8 jelentése a fenti — kívánt esetben R1 és R5 helyén halogénatomot, R2 és R4 helyén hidroxilcsoportot és R3 helyén egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó I általános képletű xilit-származék előállítására egy halogénhidrogénsawal visszük reakcióba, vagy b) R3 helyén hidrogénatomot, R1 és R5 helyén brómatomtól eltérő halogénatomot és R2 és R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására a IV képletű dianhidroxilitet hidrogénbromidtól eltérő halogénhidrogénsawal reagáltatjuk. Az a) eljárásváltozat szerinti acilezésnél savmegkötőszerként bármely, a szerveskémiai gyakorlatban szokásos savmegkötőszert alkalmazhatunk. Ilyenek lehetnek a szerves vagy szervetlen savmegkötőszerek, mint példaképpen a tercier aminok, így a piridin, a pikolinok, a trialkilaminok, vagy az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -foszfátok. Előnyösen olyan savmegkötőszert alkalmazunk, amelyet, illetve amelynek a sav megkötése során keletkező sóját a reakcióelegyből könnyen el lehet távolítani. Arra is van lehetőség, hogy például ecetsavanhidrid acilezőszer alkalmazásánál savmegkötoszerként egy alkálifém-acetátot használjunk. A savmegkötőszernek a reakcióban csak az a szerepe, hogy a keletkező savat megkötve a reakció egyensúlyát a kívánt acilezett termék keletkezésének irányába tolja el, ezért kiválasztása nem kritikus. Az 1,5-dihalogén-származékok előállítása a b) és az a) eljárásváltozat szerint úgy történik, hogy a IV képletű, illetve az V általános képletű epoxidcsoportot tartalmazó vegyületeket halogénhidrogénsavakkal reagáltatjuk. Ez történhet úgy, hogy a reakcióelegyet, amely a IV képletű vagy az V általános képletű vegyületből és a halogénhidrogénsav tömény vizes oldatából áll, nyomás alatt hevítjük. Eljárhatunk azonban kíméletes körülmények között is úgy, hogy halogénhidrogénsav helyett annak egy sóját vesszük, a reakciót tömény vizes oldatban végezzük, és a halogénhidrogénsavat a reakcióelegy állandó keverése közben erős ásványi sav hozzácsepegtetésével szabadítjuk fel. Ilyen körülmények között biztosítható, hogy a reakcióelegy pH-ja közel semleges (6,5—7,0) legyen a reakció alatt. Az R1 és Rs jelentésében szereplő halogénatom bármely halogénatom lehet. Előnyös, ha klór-, bróm- vagy jódatom. Különösen előnyös, ha R1 és R5 brómatom. Az X jelentésében szereplő halogénatom előnyösen klóratom. Az R3 jelentésében szereplő alkanoilcsoportok 2—4 szénatomosak lehetnek, és szénláncuk egyenes vagy elágazó lehet, és adott esetben fenilcsoporttal lehetnek tetszőleges helyzetben szubsztituálva. Különösen előnyös, ha az R3 alkanoilcsoport szubsztituálatlan acetilcsoport, vagy 7-fenil-b utirilcsoport. Az R3 helyén álló benzoilcsoport szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal szubsztituált lehet. Az utóbbi előnyös képviselője a p-fenil-benzoilcsoport. A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületek farmakológiai hatásosságát a 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidroxilit példáján mutatjuk be. A vegyületek hatását a következő állatkísérletek jól demonstrálják: a) NK/Ly ascites tumor egéren: Az egereket 107 sejtszámmal transzplantáltuk, majd a kontroll céljára kiválasztott állatok kivételével a transzplantáció utáni első napon 600 mg/kg, 300 mg/kg és 150 mg/kg dózisban intraperitoneálisan 3-(p-fenilbenzoil)-l,2-4,5-dianhidro-xilittel kezeltük. A kezeletlen állatok a transzplantációt követő 17—23. napon elpusztultak. A kezelt állatoknál ezzel szemben jelentős túlélés volt tapasztalható. A transzplantáció utáni 50. napon az állatok 70, 60, illetve 30%-a még életben volt (a sorrend a fenti dózis-sorrend szerinti). Jelentős túlélést tapasztaltunk akkor is, ha az állatokat a transzplantáció utáni 3. napon 700, illetve 500 mg/kg dózisban kezeltük intraperitoneálisan a fenti vegyülettel. Ez esetben a transzplantáció utáni 40. napon az állatok 100, illetve 60%-a maradt életben. b) L 1210 leukémia egéren: A vizsgálathoz DBA/2 törzs-beli egereket transzplantáltunk intraperitoneálisan 105 sejtszámmal. A kontroll céljára kiválasztott egerek kivételével az állatokat a transzplantáció utáni 1., 4. és 7. napon 200, illetve 400 mg/kg dózisban intraperitoneálisan kezeltük 3-{p-fenilbenzoil)-l ,2-4,5-dianhidro-xilittel. A kezeletlen állatok a transzplantációt követő 9. és 11. napok között elpusztultak. A kezelt állatok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
