176215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közel 2:1 arányú ciklodextrin-indometacin zárványkomplex előállítására
3 176215 4 oxid segítségével ammónium-sóvá alakították, ily módon oldották fel vízben, majd ehhez ekvimoláris mennyiségű (3-ciklodextrint adtak vizes oldat formájában, az elegyet fagyasztották és liofílezték. A kapott termékben - keverék alakjában - mind a kiindulási indometacin, mind a ciklodextrin menynyisége benne volt, tehát a mólarány gyakorlatilag 1 :1 volt (a közleményben megadott indometacin—CD mólarány 0,92 :1). Annak az igazolására, hogy az 1 :1 mólarányú keverék tulajdonképpen komplex, röntgendiffrakciós pordiagramokra hivatkoznak, melyeket azonban nem közöltek. A közleményben megadják az ibufenac (p-izobutil-fenilecetsav) kristályosítással, illetve liofilezéssel előállított komplexének röntgendiffrakciós pordiagramjait, és ebből is megállapítható, hogy a liofllezett ß-ciklodextrin, valamint a liofilezett ibufenac-0-ciklodextrin komplex pordiagramja gyakorlatilag azonos, az amorf állapotnak megfelelő. Általánosan ismert tény, hogy liofilezéssel amorf porokat lehet kapni, amelyek röntgendiffrakciós porfelvétel technikával nem mutatnak szignifikáns jellemzőket. Takeo és Kuge [Agric. Biol. Chem., 34, 1787 (1970)] ugyancsak közlik, hogy a /3-ciklodextrin zárványkomplexek vízmentesre szárított állapotban teljesen függetlenül attól, hogy milyen vendégmolekulával képeztek komplexet, azonos és egymástól nem különböző röntgendiffrakciós pordiagramokat eredményeztek. A röntgendiffrakciós adatokkal tehát liofilezett anyagok esetében nem lehet megállapítani a komplexképzés tényét. A hivatkozott cikkben tehát nem indometacin-ciklodextrin komplex előállítását írták le, hanem az indometacin ammonium sójának a ciklodextrinnel képezett fizikai keverékét nyerték termékként. Tapasztalataink szerint az indometacinnak a sói nem vihetők ciklodextrin zárványkomplexbe, ahhoz túlzottan ionosnak, tehát hidrofilnek bizonyulnak. Az említett japán szerzők tehát az 1 :1 mólarányú komplex előállítását tűzték ki célul, de ezt sem sikerült előállítaniuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 'indometacin a várakozással ellentétben ciklodextrin zárványkomplexbe vihető, ha meleg, vizes ciklodextrin-oldatba az indometacin vízzel elegyedő, vagy vízzel korlátozottan elegyedő és ciklodextrinnel komplexet nem képező, vagy vízzel nem elegyedő, ciklodextrinnel komplexet nem képező és a reakcióelegyből könnyen eltávolítható szerves oldószeres oldatát adjuk, majd a keveréket lehűtjük Ekkor a reakcióelegyből a bemért ciklodextrin-indometacin aránynak megfelelően 1 :1 vagy 2:1 arányú komplex vagy ezen komplexek keveréke válik ki kristályos csapadék alakjában. Az indometacin a ciklodextrin zárványkomplexképzés szempontjából bífunkciós vegyületnek tekinthető, ugyanis a molekula egyik része, a p-klórfenilcsoport önmagában képes beépülni a ciklodextrin üregébe, míg a molekula másik része, a karboxilcsoportot tartalmazó rész, egy másik ciklodextrin üregébe épül bele. Az ennek megfelelő komplex összetételét sematikusan az 1. ábra szemlélteti, ahol az üreges korongok az ábra alján feltüntetett, például /3-ciklodextrin gyűrűt szimbolizálják. A szintén előállítható 1 :1 arányú komplexben csak a p-klórfenilcsoport van komplexbe zárva. A kétféle komplex létezését az indometacin savas disszociációs állandójának mérésével a kétféle komplexben kísérleti úton is igazoltuk. A 2:1 arányú ciklodextrin-indometacin komplexben az indometacin savas disszociációs állandója szignifikánsan csökken (azaz a disszociációs exponens, a pKa értéke megnövekszik), ami a savas karakter gyengülését jelzi. Az indometacin ciklodextrin zárványkomplexeinek farmakológiai vizsgálata azt a meglepő eredményt szolgáltatta, hogy addig amíg az 1 :1 arányú komplexnél az ulcus-képző mellékhatás gyakorlatilag változatlanul fennáll, a 2:1 arányú komplex változatlan gyulladáscsökkentő hatás mellett jelentősen kisebb mértékben mutatja ezt a káros mellékhatást. Ily módon tehát sikerült megoldanunk az indometacin káros mellékhatásának csökkentését. A találmány szerint a közel 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin zárvány komplexet úgy állítjuk elő, hogy ciklodextrin meleg vizes oldatát 1 mól ciklodextrinre számolva 0,49—0,51 mól indometacin vízzel elegyedő vagy vízzel korlátozottan vagy egyáltalán nem elegyedő, de ciklodextrinnel komplexet nem képező szerves oldószeres oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegy lehűlése után a kivált közel 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin zárványkomplexet elkülönítjük. Szerves oldószerként különösen előnyösen használhatunk a találmány szerint: eljárásban 1—3 szénatomos alkanolokat, így például metanolt vagy etanolt, vagy ketonokat, így például acetont, vagy étereket, így például dietilétert vagy tetrahidrofuránt. A reakciót 50 °C és 100 °C közti hőmérsékleten, előnyösen 60—80 °C-on hajtjuk végre. A reakció csak melegítés közben végezhető el. A ciklodextrin üregében ugyanis hidrogénhíd kötésekkel rögzített vízmolekulák találhatók, és ezek kötésének felszakításához szükséges a melegítés. A reakció néhány óra alatt-lejátszódik. A képződött komplex a reakcióelegy lehűlésekor kiválik. A kiválást teljesebbé tehetjük a reakcióelegy hűtésével. A kivált komplex elkülönítése ülepítéssel, szűréssel, centrifugálással, stb. történhet. A „mintegy 2 :1 mólarány” kifejezés azt jelenti, hogy a 2 :1 mólaránytól történő eltérés a ± 10%-ot nem haladja meg, tehát a mólarány 2 :0,9-1,1. Az ily módon előállított új ciklodextrin-indometacin zárványkomplexet a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, iners, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok és kívánt esetben gyógyászati segédanyagok hozzáadásával gyógyászati felhasználásra alkalmas alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában, különösen tabletta vagy kapszula alakjában formulázhatjuk. A formulázás végrehajtásánál figyelembe veendő, hogy a zárványkomplex indometacin tartalma mintegy 15-20%. A zárványkomplex egyik komponense — a ciklodextrin — kedvező hordozó anyag. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a tabletta tömegének 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
