176215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás közel 2:1 arányú ciklodextrin-indometacin zárványkomplex előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 176215 Bejelentés napja: 1978.1. 27. (Cl—1803) Nemzetközi osztályozás: A 61 K 31/405, C 08 B 37/16 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. VII. 28. Megjelent: 1981. V. 30. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Szejtli József vegyészmérnök 50%, Szente Lajos biológus 15%, Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti dr. Dávid Ágoston gyógyszerész 15%, dr. Virág Sándor orvos 10%, Termékek Gyára RT., Budapest dr. Sebestyén Gyula orvos 5%, dr. Mándi Attila vegyészmérnök 5%, Budapest Eljárás közel 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin zárványkomplex előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az 1 -(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-ecetsav (a továbbiakban indometacin) ciklodextrinnel képezett új, mintegy 2 :1 arányú ciklodextrin-indometacin arányú zárványkomplexének' előállítására. 5 Ismeretes, hogy az indometacin erős gyulladásgátló és terhességvédő hatással rendelkezik, és ezért a gyógyászatban széleskörű felhasználásra kerülhetne. Hátrányos, és eddig ki nem küszöbölt mellékhatása, az erős ulcus-képző hatása azonban 10 mindezideig akadályozta ezen vegyület széleskörű felhasználását (997 638 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás). Kézenfekvőnek látszott enteroszolvens készítmények formájában alkalmazni a hatóanyagot, 15 amely így elkerülte a gyomorfallal való érintkezést. Az ilyen készítmények sem jelentenek azonban megnyugtató megoldást, mivel ezeknél viszonylag hosszú idő telik el a gyógyszer bevétele és a hatóanyag felszabadulásának megkezdődése között, 20 hiszen arra csak akkor kerülhet sor, amikor a készítmény túljutott a gyomron, és az enteroszolvens bevonat feloldódott már. Ugyancsak nem hozta meg a kívánt eredményt az indometacin származékainak alkalmazása sem. 25 Ezek vagy nem mutattak kellő hatásosságot, vagy toxocitásuk volt nagyobb az indometacinénál. Ismeretes, hogy a ciklodextrinek megfelelő méretű és polaritású más molekulákkal zárványkomplexeket képesek képezni [J. Phar. Sei., 64, 1585. 30 2 (1975)]. A ciklodextrinek legismertebb képviselői az a- és a /3-ciklodextrin. A ciklodextrinek és az indometacin közötti kölcsönhatást vizsgálva [Chem. Pharm. Bull., 23, 1205. (1975)] megfigyelték azt, hogy vizes oldatban növelve a ciklodextrin koncentrációját, növekszik az indometacin oldékonysága is. Az eredeti 3,5 x 10~4 mól/liter oldékonyságról (35 °C-on) 9,8 x 10~4 mól/liter-re tudták növelni az oldékonyságot, tehát az oldékonyságfokozó hatás 2,8-szeres. Leírták azt, hogy vizes oldatban a glükóz jelenlétében az indometacin gyorsan hidrolizál, ö-ciklodextrin jelenlétében lassan, a /3-ciklodextrin pedig gátolja a hidrolízist. Kurozumi, Nambu és Nagai [Chem. Pharm. Bull., 23, 3062, (3975)] megkísérelték előállítani a ciklodextrin-indometacin komplexet. Az egyik kipróbált módszer szerint 100 ml 10'3 mólos ciklodextrin oldatot 20 ml 3xl0"3mólos éteres indometacin oldattal szobahőmérsékleten 24 órán keresztül rázatták, majd 2 °C-ra lehűtve kristályosították a terméket. A kivált termék azonban egyáltalán nem tartalmazott indometacint, hanem tiszta /3-ciklodextrin volt. Ezt az említett közleményben azzal magyarázták, hogy a /3-ciklodextrin üregátmérője csak 7-8 Ä, ugyanakkor az indometacin molekulaátmérője 8,5 Â, tehát túl nagy ahhoz, hogy beépülhessen a /3-ciklodextrin üregébe. Megkísérelték a komplex előállítását liofilezéssel is. Az indometacint 2S%-os vizes ammónium-hidr-176215
