176214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-imidazo- [5,1-a]izokinolin-származékok előállítására
3 176214 4 c) B helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket B helyén magános elektronpárt tartalmazó I általános képletű vegyületekké redukálunk, vagy d) A helyén nitrii-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké hidratálunk, vagy e) A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket A helyén nitril-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké dehidratálunk, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületekből éterhasítással eltávolítjuk az R helyén levő 1—4 szénatomos alkil-csoportot és/vagy a kapott vegyületekből savakkal vagy bázisokkal sókat képezünk vagy a sókból felszabadítjuk az I általános képletű vegyületeket. A sóképzést és az I általános képletű vegyületek sóikból történő felszabadítását felhasználhatjuk az I általános képletű vegyületek tisztítására. Bizonyos esetekben azonban, például akkor, ha az I általános képletű vegyületeket erősen savas közegben állítjuk elő, az I általános képletű vegyületek sók formájában keletkeznek. Ilyenkor a sókból bázisokkal szabadíthatjuk fel az I általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált II és IV általános képletű vegyületek ismeretesek [Liebigs Ann. Chem., 1606. (1973) ], illetve önmagában ismert eljárások szerint előállíthatok. A találmány szerinti a) eljárásváltozat során ha olyan II általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben a két Z jel egy második szén-nitrogén kötést jelent, akkor a reakcióban III általános képletű vegyületként formaldehidet alkalmazva Y helyén hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kapunk. Ha III általános képletű vegyületként nem formaldehidet alkalmazunk, akkor B helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekhez jutunk. A II és> III általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen valamely savas katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A savat ekvivalens vagy azt meghaladó mennyiségekben is alkalmazhatjuk. A reagáltatást előnyösen valamely oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerekre példaképpen a vizet, az 1-4 szénatomos alkoholokat, a víz és az ilyen alkoholok elegyeit nevezzük meg. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak azonban a szénhidrogének, halogénezett szerves oldószerek, észterek, ketonok, savamidok is többek között. A reakciót általában a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre, leginkább 70-120 °C-on dolgozunk. A reakcióterméket szűréssel különíthetjük el előnyösen a reakcióelegytől, és kívánt esetben — Y hidroxil-csoporttól eltérő jelentése esetén — nátrium-karbonát-oldatos mosással tisztíthatjuk meg a II általános képletű vegyület nyomaitól. Az a) eljárásváltozatot különösen előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy az ízonítrozálási reakcióval nyert II általános képletű vegyületet nem preparáljuk ki a reakcióelegyből, hanem az alkalmazott savas reakcióközegben visszük reakcióba a megfelelő III általános képletű aldehiddel. A találmány szerinti b) eljárásváltozat végrehajtásánál célszerűen a IV általános képletű vegyületeknek az irodalomban ismertetett sóiból indulunk ki. Előnyösen úgy járunk el, hogy az érzékeny IV általános képletű vegyületeket ezekből a sókból magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel például karbamiddal. Abban az esetben, ha másik reakciókomponensként az Y-COOH általános képletű savak valamely V általános képletű ortoészter-származékát - ahol R1 alkil- vagy aril-csoportot jelent - alkalmazzuk, előnyösen 1—4 szénatomos alkanolos közegben dolgozunk. Ha az Y—COOH általános képletű savak származékaként valamely savkloridot vagy savanhidridet alkalmazunk, akkor előnyös, ha a reakciót egy nem acileződő oldószerben, például egy szénhidrogénben, egy halogénezett szerves oldószerben, egy savamidban vagy piridinben végezzük. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy ortoészterek alkalmazása esetében rövid ideig tartó (5-30 perces) melegítéssel is. A c) eljárásváltozat szerinti redukciót előnyösen valamely ditionittal hajthatjuk végre reakcióközegként vizes dimetilformamidot alkalmazva. A redukció ugyancsak elvégezhető például katalitikusán aktivált hidrogénnel is. A d) eljárásváltozat szerint a nitril-csoport hidratálását például tömény kénsavas, polifoszforsavas vagy lúgos kezeléssel érhetjük el. Az A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket az e) eljárásváltozat szerint úgy alakíthatjuk A helyén nitrii-csoportot tartalmazó vegyületekké, hogy például tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal vizet vonunk el belőlük. A leírásban alkil-csoporton pontosabb meghatározás híján 1—12 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-csoportokat értünk. Ezen alkil-csoportok előnyös képviselői az 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportok, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil-, és a különböző butil-csoportok. Az aril-csoportok 6—12 szénatomot tartalmazhatnak és helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek. Előnyös képviselőik az adott esetben helyettesített fenil-csoportok, melyek közül ki kell emelni a helyettesítetlen fenil-csoportot, mint különösen előnyöset. A találmány szerinti reakciókat általában légköri nyomáson hajtjuk végre, de adott esetben ennél kisebb vagy előnyösen nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk azokat. Az I általános képletű vegyületek sóinak előállítása, a sókból az I általános képletű vegyületek felszabadítása, valamint az -OR csoportok —OH csoportokká történő éterhasítása önmagában ismert módszerek segítségével történhet. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek erős bronchodilatátor hatással rendelkeznek, és így antiasztmás gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületek egyik tipikus képviselője, a 12. példa szerint előállított l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-2H-imidazo[5,l-a]-izokinolin-3-on például már 0,1 -0,5 pg/ml koncentrációban elernyeszti a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
