176214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5,6-dihidro-imidazo- [5,1-a]izokinolin-származékok előállítására
5 176214 6 tengerimalac trachea láncot. Ezt a hatást az Inderal [ 1 -izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propanol-2] nem gátolja. Szívizom készítményeken (például macska papilláris izom) a vegyidet csak 50/zg/ml koncentrációban vált ki pozitív inotrop hatást. így a vegyületre a szívre ható koncentráció/légzésre ható koncentráció hányados értéke mintegy 100—500 körül van. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyület 100—500-szor erősebben hat a légzésre, mint a szívműködésre. Azonos körülmények között egy ismert készítményre meghatározva a fenti szívre ható koncentráció/légzésre ható koncentráció hányadost, a találmány szerinti vegyületek szelektivitásának objektív összehasonlítására nyílik lehetőség. A vizsgálatot Terbutalinnal [2-terc-butilamino-l-(3,5-dihidroxifenil)-etanol] végezve, a hányados 0,05 /ag/ml légzésre ható koncentráció és 0,1— -0,5 jug/ml szívre ható koncentráció adatokból számolva 10—50-nek adódott. Ez mintegy egy nagyságrenddel kisebb, mint amit a találmány szerinti vegyületnél kaptunk. Eszerint a találmány szerinti vegyület egy nagyságrenddel szelektívebb a Terbutalinnál. Ez annál figyelemreméltóbb, mivel a Terbutalin szívre kifejtett hatása mintegy 1000-szer kisebb, mint az Izoprenaliné [DL-l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol] [J. Pharm. Pharmacol., 26,999. (1974) ]. A vizsgált találmány szerinti vegyület a papilláris izomra mintegy 5000— —50000-szer kevésbé hatásos, mint az Izoprenalin. Tengerimalac ileumon, illetve gyomorfunduszon csupán nagy dózisban hatásos. Kedvező a vizsgált találmány szerinti vegyület kis toxicitása is, ami fiziológiás só-oldatban intravénásán 82 mg/testsúlykg-A fenti vizsgálatot az l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-2H-imidazo[5,l-a]izokmolin-3-on helyett a 20—26. példák során előállított vegyületekkel megismételve azt tapasztaljuk, hogy a vegyületek mindegyike rendelkezik bronchodilatátor hatással (a hatásos koncentráció 0,1—1,0 Mg/ml). A nitrofuril-csoportot tartalmazó vegyületek ezen túlmenően antimikrobás hatást is mutatnak. A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák. 1 1. példa 2,61 g (10 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7- -dimetoxi-l,2-3,4-tetrahidro-izokinolint 18 ml 37%-os formaldehid-oldat és 18 ml 96%-os etanol elegyében vízfürdőn melegítünk. Mintegy 15 perc múlva a reakcióelegy homogénné válik, majd 2—3 óra múlva szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet 5 órai forralás után lehűtjük, és szüljük. 2,05 g 1 - c iano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,1 -ajizokinolint kapunk, amely 218—220°C-on olvad. A terméket kívánt esetben butanolból, acetonitrilből, piridinből, diklóretánból vagy dimetilformamidból lehet átkristályosítani, sem vizes savakban, sem lúgokban nem oldódik. Molekulasúlya tömegspektroszkópiásan meghatározva 255. Analízis: számított: C =65,86%, N = 16,46%, H =5,13%, talált: C =65,75%, N = 16,26%. H =5,05%, 2. példa 0,70 g (2,5 mmól) l-(amino-ciano-metilén)-6,7-diniét oxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-monohidrokloridot és 0,16 g karbamidot 5 ml metanolban szuszpendálunk, majd mágneses keverés közben forrásig melegítjük és 0,5 ml (0,43 g) ortohangyasav-etilésztert adunk hozzá. 5 perces forralás után a csapadékos oldatot —10 °C-ra hűtjük, és szűrjük. 0,576 g, az. 1. példa termékével megegyező terméket kapunk, amely 215—217°C-on olvad. Olvadáspontja butanolból történő átkristályosítás után azonos az 1. példa termékével. 3. példa 2,61 g (10 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7- -dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 60 ml 50%-os, vizes etanolban 3 ml benzaldehiddel forralunk 6 órán át. Ezután a benzaldehid felesleget vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. Szűrhető, 2,96 g súlyú, 170—190 °C között elhúzódva olvadó nyersterméket kapunk, melyből acetonitriles átkristályosítással 1,6 g 226 °C-on olvadó l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-fenil-imidazo[5,l -ajizokinolint nyerünk. Analízis: számított: C =72,49%, H =5,17%, N =12,68%, talált: C =72,42%, H =5,12%, N =12,64%. 4. példa 13,05 g (50 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7- -dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 10 ml szalicilaldehidet 180 ml 50%-os, vizes etanolban forralunk 6 órán át. A reakcióelegy a forralás egész időtartama alatt heterogén marad. A reakcióelegy szűrésével 15,84 g l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(2-hidroxifenil)-imidazo [5,1-ajizokinolint kapunk, amelynek olvadáspontja nitrometános átkristályosítás után 260 °C. Analízis: számított: C =69,16%, H =4,93%, N =12,10%, talált: C =69,21%, H =4,78%, N =11,96%. 5. példa 7,65 g (30 mmól) l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-a]izokinolint 76 ml 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml 96%-os etanol elegyében 5 órán át forralunk. Ezután az alkoholt le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
