176213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-cianacetilamino-3-acetoximetil-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó új kristálymódosulatának előállítására
7 176213 8 10 °C-ra, például körülbelül 3 °C-ra való lehűtéskor a leválás teljessé válik. A találmány szerinti eljárással előállítható B módosulatból vákuumban, megnövelt hőmérsékleten, körülbelül 40-50 °C-on eltávolíthatjuk az etanolt és a vizet olyan mértékig, hogy csak nem zavaró nyomok maradnak. Tömörítés és a tömörített anyag megőrlése után szabadon folyó port kapunk, amely steril körülmények között gépi úton közvetlenül a kívánt mennyiségben tölthető például ampullákba vagy üvegcsékbe. A cephacetril-nátriumsó új kristáíyformájának az előállítását az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 740 ml, 60 °G-ra melegített etanólban, amely 3,97% vizet tartalmaz, feloldunk 20 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat. A tiszta, színtelen oldatot leszűrjük, és 80 ml etanollal utánamossuk. A szűrletet lassan 30 °C-ra hűtjük, majd összekeverjük 66,3 súlyrész nátriumacetát-trihidrátból és 84 súlyrész vízből készített oldat 18,2 ml-ével. A fehérszínű szuszpenziót +10°C-ra hütjük. A 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó kivált kristályait leszűrjük, kétszer 50 ml, 0 °C hőmérsékletű etanollal mossuk, majd éjszakán át 40 °C-on, vízsugárszivattyúval előállított vákuumban és ezt követően 24 órán át ugyanazon a hőmérsékleten nagy vákuumban szárítjuk. Víztartalom: 0,3%, etanoltartalom: 0,2%, a röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg. 2. példa 280 ml, 50 °C-ra melegített 92%-os etanolban feloldunk 20 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat. Az oldatot leszűrjük, és 30 ml 92%-os etanollal utánamossuk. A szűrletet 30 °C-ra hűtjük, és összekeverjük egy súlyrész nátriumacetát-trihidrátból, egy súlyrész etanolból, és egy súlyrész vízből készített oldat 25,9 ml-ével. Ezután az elegy et először 2 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd 7 °C-ra hütjük. A 7-ciánacetilamíno-cefalosporánsav-nátriumsó kristályokat leszűqük, 2 x 50 ml etanollal mossuk, majd 7 órán át szobahőmérsékleten, vízsugárszívattyúval előállított vákuumban, és 8 órán át nagy vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Víztartalom: 0,25%, etanoltartalom: 0,20%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg. 3. példa 20 literes reakcióedényben 50-52 °C-ra melegítünk 15 liter, 8% (súly/térfogat) víztartalmú etanolt. A meleg etanolba nitrogén atmoszférában és keverés közben beadagolunk 1 kg 7-ciánacetilamino-cefalosporánsavat. Ez 4—5 perc alatt teljesen feloldódik. A forró vizes-etanolos oldatot papírszűrőn egy második 20 literes reakcióedénybe szűrjük, körülbelül 1,2 liter 92%-os etanollal öblítjük, majd az átlátszó szűrletet 32—30 °C-ra engedjük hűlni. Jó keverés közben hozzáfolyatunk 10 perc alatt 1,3 liter (= 1,32 kg) olyan reagens-oldatot, amelyet 0,44 kg vízből, 0,44 kg etanolból és 0,44 kg nátriumacetát-trihidrátból állítottunk elő, ekkor a 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó gyakorlatilag etanolmentes B kristálymódosulata válik le sűrű kristályszuszpenzió alakjában. Ezt 2 órán át keverjük 20—25 °C hőmérsékleten, majd +7—+10 °C alá hűtjük és leszűrjük. A kristályokat összesen 4—4,5 liter etanollal mossuk, ezt követően vákuumban szárítjuk először néhány órán át melegítés nélkül, majd 8—10 órán át 40—42 °C hőmérsékleten, súlyállandóságig. Hófehér, csomós tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 995 g (93%), [ci]q =+139,2° (c = 1%, vízben), UV-spektrum (vízben): Xmax = 260 nm, e = 8750. Etanoltartalom: 0,35%, víztartalom: 0,33%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg. 4. példa 50 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó (B módosulat) nitrogén atmoszférában, 20-25 °C hőmérsékleten 70 ml desztillált vízzel készített oldatát nitrogén atmoszférában leszűrjük, és 30 ml desztillált vízzel utána öblítjük. A szúrletet csep penként összekeverjük 300 ml vízmentes etanollal. Ezután a kristályosodás teljessététele céljából 4 órán át keverjük, a kristálypépet cseppenként összekeverjük 600 ml vízmentes etanollal, majd ezt követően 0—+3 °C-ra hütjük. A kristályokat leszűrjük, 2 x 100 ml etanollal utánamossuk, majd 7—8 órán át szobahőmérsékleten, vízsugárszívattyúval előállított vákuumban, és ezt követően 5—6 órán át 40 °C hőmérsékleten, nagy vákuumban szárítjuk. Víztartalom: 0,21%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg. 5. példa 50 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó (A módosulat) nitrogén atmoszférában 70 ml desztillált vízzel készített oldatát nitrogén atmoszférában leszűrjük, és 30 ml desztillált vízzel utánaöblítjük. A szűrletet cseppenként összekeverjük 300 ml vízmentes etanollal. Ezután a kristályosodás teljessé tétele céljából 4 órán át keverjük, a kristálypépet cseppenként összekeverjük 600 ml vízmentes etanollal, és ezt követően 0—+3 °C-ra hütjük. A kristályokat leszűrjük, 2x100 ml vízmentes etanollal utánamossuk, majd 7—8 órán át szobahőmérsékleten, vízsugárszívattyúval előállított vákuumban és ezt követően 5-6 órán át 40 °C hőmérsékleten, szárítjuk. Víztartalom: 0,28%. A röntgen diffrakciós spektrum a B módosulaténak felel meg. 6. példa 600 ml 7,9 s/tf% vizet tartalmazó, szulfuráló* lombikban 49—52 °C-ra előmelegített etanolhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
