176213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-cianacetilamino-3-acetoximetil-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó új kristálymódosulatának előállítására
5 176213 6 Hálósíkok távolsága d(Á) Relatív vonalintenzitás I 3,59 SS 3,50 st 3,36 SS 3,30 m 3,18 m 3,11 SS 3,04 s 3,02 s 2,96 s 2,88 s A B módosulat szintén csomós, tűszerű kristályokat képez, ezek azonban gyakorlatilag mentesek a kristályoldószer-zárványoktól. A kristályrács megbomlása nélkül elhanyagolható mennyiségű, körülbelül 0,2—0,4% etanol- és körülbelül 0,2-0,4% víztartalom eléréséig száríthatok. Az A módosulattal vagy az A és B módosulatból előállított amorf liofilizátummal szemben a B módosulat a hatóanyag jelentősen nagyobb stabilitását garantálja. A B módosulat csomós tűi tömörítéssel és a tömörített anyag ezt követő megőrlésével a stabilitás elvesztése nélkül gépi úton tölthető, azaz szabadon folyó formává alakíthatók. Nem hajlamosak arra, hogy a nedves levegőből vizet vegyenek fel, így ilyen környezetben is huzamosabb ideig tarthatók el. Annak következtében, hogy a találmány szerinti módosulatba nem épül' be kristályoldószer, nem áll fenn annak a veszélye, hogy az etanolból feldúsul a metanol vagy az aceton. További előny, hogy a B módosulatot nem szükséges feltétlenül liofilizálni, hanem a szokásos, vákuumban végzett szárítás után tovább feldolgozható. A B módosulat fiziológiailag alkalmazható oldószerekben, így desztillált vagy kétszer desztillált vízben, steril fiziológiai konyhasó-oldatban vagy steril 5%-os glükóz-oldatban való oldhatósága azonos az A módosulat, illetve az A módosulat liofilizátumának az oldhatóságával. A B módosulat előállításakor ezenkívül nagyobb koncentrációkban is dolgozhatunk, ez amellett, hogy kisebb térfogatú, így kisebb helyszükségletű reakcióedények alkalmazását teszi lehetővé, oldószer megtakarítást is jelent. A cephacetril-nátriumsó új, B módosulata tehát lényegesen jobban elégíti ki azokat a követelményeket, amelyeket ennek a hatóanyagnak gyógyszerként történő felhasználásakor a stabilitással és feldolgozhatósággal szemben támasztanak, mint ezen hatóanyag eddig ismert fizikai formái. A találmány értelmében úgy állítjuk elő a cephacetril-nátriumsó új, gyakorlatilag oldószermentes kristály alakját amely a fentiekben megadva röntgendiffrakciós spektrummal rendelkezik, hogy a cephacetril-nátriumsót túltelített, vizes-etanolos oldatból kristályosítjuk. A túltelített, vizes-etanolos cephacetril-nátriumsó-oldatot úgy állíthatjuk elő, hogy a só valamely ismert fizikai formáját, például az etanoltartalmú A módosulatot vagy az amorf liofilizátumot vagy egy ilyen alak és az új B módosulat elegyét vagy a tiszta B módosulatot a túltelítéshez szükséges mennyiségben valamely etanol-víz elegyben, megnövelt hőmérsékleten feloldjuk vagy pedig a sót tiszta vízben oldjuk fel, majd ezt a vizes oldatot keverjük össze előnyösen vízmentes etanollal. A túltelített vizes-etanolos cephacetril-nátriumsó-oldatot előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy a szabad sav alakjában levő cephacetrilt vizes etanolban, előnyösen körülbelül 4-körülbelül 12%, különösen körülbelül 8% vizet tartalmazó etanolbari körülbelül 40 °C és körülbelül 60 °C közötti, előnyösen körülbelül 50—52 °C hőmérsékleten feloldjuk, és ezt az oldatot adott esetben lehűlés után, például körülbelül 30 °C-ra való lehűlés után valamely gyenge sav nátriumsójának tömény vizes vagy előnyösen vizes-etanolos oldatával keverjük össze. A cephacetril-nátriumsó így kapott túltelített oldatából a B módosulat már olyan mennyiségű gyenge sav-nátriumsó hozzáadása után kikristályosodik, amely a só számított mennyiségének körülbelül 5%-a. 0-10°C-ra, különösen körülbelül 0—3 °C-ra való lehűtéssel tehetjük teljessé a leválást. Alkalmas gyenge sav-nátriumsók azok, amelyek vízben vagy vizes etanolban jól oldódnak. Példaképpen megnevezzük a szerves karbonsavak, így a legfeljebb 10-szénatomos, különösen legfeljebb 4-szénatomos alkánkarbonsavak nátriumsóit, például a 2-etil-hexánsav, a vajsav vagy a propionsav nátriumsóját, különösen a nátriumacetátot, amelyet trihidrátja alakjában is alkalmazhatunk. A nátriumacetát-trihidrátot előnyösen vizes-etanolos oldatban, előnyösen nátriumacetát-trihidrát :víz : etanol 1:1:1 (súlyrész) összetételű oldatban adjuk az etanolos cephacetril-oldathoz. A cephacetril-nátriumsó vízben jól és alkoholban rosszul oldódik. Az etanol víztartalma ezért döntő a kitermelés szempontjából. A túltelített oldat víztartalma előnyösen körülbelül 4-körülbelül 12%, különösen körülbelül 8%. Ha a víztartalom 4% alá esik, fennáll az A módosulat képződésének a veszélye. A hőmérséklet befolyásolja a cephacetril-nátriumsó vizes-etanolos oldatban való oldhatóságát, az oldhatóság nő a hőmérséklettel. Túlságosan magas hőmérséklet esetén jelentősen megnő a bomlás. A kristályosodás kezdetekor alkalmazott hőmérséklet azonban irányadó a képződő kristályformára nézve. A B módosulat képződéséhez az az előnyös, ha a túltelített oldat hőmérséklete vizes-etanolos oldatból való átkristályosítás esetén körülbelül 20—30 °C, különösen 25 °C, illetve a cephacetrilből és valamely gyenge sav nátriumsójából való in situ előállítás esetén pedig körülbelül 30 °C. Több etanol, illetve nagyobb mennyiségű gyenge sav-nátriumsó adagolása esetén a B módosulat válik le, és lehűtéskor, előnyösen körülbelül 0-körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
