176213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-cianacetilamino-3-acetoximetil-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó új kristálymódosulatának előállítására
3 176213 4 Hálósíkok távolsága d (Ä) Relatív vonalintenzitás I 3,74 SS 3,63 m 3,49 m 3,40 m 3,34 SS 3,24 SS 3,19 s 3,14 SS 3,09 s—m 3,01 m A leírásban szereplő táblázatokban a relatív intenzitásokat jelölő rövidítések az alábbi jelentésűek: sst nagyon erős st erős m közepes s gyenge ss nagyon gyenge Az A módosulatot például úgy állítják elő, hogy a cephacetril körülbelül 60 °C-on, közel vízmentes, 1%-nál kevesebb vizet tartalmazó etanollal előállított oldatát körülbelül 30 °C-ra hűtík, és ehhez a túltelített oldathoz valamely karbonsav, például a 2-etil-hexánsav vagy az ecetsav nátriumsójának vízzel vagy víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer, így metanol, etanol, izopropanol, aceton, acetonitril, dimetilformamid és hasonlók elegyével készített tömény vagy telített oldatát adják. Az így kapott A módosulat mindig tartalmazza az alkalmazott oldószer zárványait, amelyek egyáltalán nem vagy csak a kristályrács megbontásával távolíthatók el. Az ilyen megbontott kristályrácsú termék azonban nem tárolható a hatóanyag elbomlása nélkül. Parenteálisan csak olyan hatóanyag alkalmazható, amely vagy egyáltalán nem tartalmaz oldószer zárványokat vagy csak nem káros oldószer zárványokat tartalmaz. Oldószerként ezért gyakorlatilag csak az etanol jön szóba. Az ismert A módosulat körülbelül 4—6% kristályetanolt tartalmaz, amely sem vákuumban, körülbelül 50 °C hőmérsékleten végzett szárítással, sem liofilizálással nem távolítható el. Az etanol csak 100 °C körüli hőmérsékleten távolítható el, ekkor azonban bekövetkezik a hatóanyag fentiekben ismertetett bomlása. A vízmentes etanol alkalmazásának a hátránya, hogy az ilyen etanol, amely teljesen mentes a metanol-és acetonnyomoktól, csak nehezen állítható elő. A metanol és az aceton azonban könynyen beépül az A módosulat kristályrácsába, ez parenterális alkalmazás szempontjából hátrányos, minthogy ezek az oldószerek mérgezőek. Az A módosulat nedves levegőben való tárolás során lassan elveszti a kristályetanolt, ekkor a hatóanyag részben elbomlik, ez a hatóanyag vizes oldatának megzavarosodásáról ismerhető fel. Az ismert módosulat csomós, tűszerű kristályokat képez, ezek ebben a formában nem alkalmasak az ampullák gépi úton való töltésére. Az A módosulat esetében nem alkalmazható az'ilyen probléma általánosan alkalmazott megoldási módja, a hatóanyag tömörítése és ezt követő megőrlése, minthogy ez a módosulat tömörítés közben bomlik. Az A módosulatból előállítható amorf liofilizátum ugyan gépi úton tölthető, azonban mindig tartalmaz még körülbelül 2% etanolt, és ezenkívül amorf jellege alapján kevésbé stabilis, mint egy kristályos anyag. A cephacetril-nátriumsó eddig ismert fizikai formái tehát bizonyos olyan tulajdonságokat mutatnak, amelyek gyógyszerek esetében hátrányosak, minthogy ezek a tulajdonságok megnehezítik a gyógyszerkészítmények ilyen formákból történő előállítását és alkalmazását. Ezért tehát olyan alakra van szükség, amely a fenti céloknak jobban megfelel. Azt találtuk, hogy a cephacetril-nátriumsót új, az alábbiakban B módosulatnak nevezett kristálymódosulatban kapjuk, amely gyakorlatilag nem tartalmaz oldószerzárványokat és sokkal jobban kielégíti azokat a követelményeket, amelyeket gyógyászati hatású anyagok feldolgozhatóságával és stabilitásával szemben támasztanak, ha a cephacetril-nátriumsót vizes-etanolos oldatból kristályosítjuk. A cephacetril-nátriumsó új kristály alakja abban különbözik az ismert A módosulattól, hogy röntgen pordiagramja más, a Guinier-Wolff kamerával és Cu : Ka sugárforrás alkalmazásával felvett diagram hálósíkok közötti távolság és relatív vonalintenzitás adatai az alábbiak: Hálósíkok távolsága d(A) Relatív vonalintenzitás I 15,2 m 10,7 m 7,86 m 7,60 s 7,03 m 5,04 m—st 4,94 s 4,65 st 4,39 st 4,10 sst 4,01 m 3,66 m 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
