176166. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 5-amino-1,2,3-tiadiazol előállítására
3 176166 4 A találmány szerinti eljárást a csatolt rajz szerinti reakcióegyenlet írja le. Az eljárás során először az 1,2,3-tiadiazol-gyűrűt állítjuk elő, majd bevisszük az aminocsoportot oly módon, hogy egy halogénatomot ammóniával helyettesítünk. Az eljárásban csak három szintézis-lépésre van szükség, és a kiindulási anyagok olcsó alap-vegyszerek. A szintézis-lépések kis száma, az olcsó kiindulási anyagok alkalmazása és a szintézis egyszerű lefutása a találmány szerinti eljárást új, úttörő eljárássá teszik, amely aligha múlható felül. A kitermelés meglepő módon nagyon magas, a második lépés kitermelése már viszonylag magas, körülbelül 65% vagy annál magasabb, és az első és harmadik lépés csaknem kvantitatív kitermeléssel játszódik le, így a teljes eljárás össz-kitermelése körülbelül 50— -60%. A IV általános képletű acilhidrazonok a II általános képletű halogénacetaldehidek és a III általános képletű hidrazin-származékok. reakciójával történő előállítását előnyösen vizes közegben végezzük. A halogénacetaldehideket előnyösen vizes oldataik alakjában adagoljuk be. A hidrazin komponenst a gyakorlatban részletekben, hígított alakban vagy valamely oldószerrel, így például vízzel vagy valamely 1—4 szénatomos alkohollal is hígítva adjuk az aldehid vízzel vagy alkohollal hígított oldatához. A reagenseket fordított sorrendben is adagolhatjuk. A reakciót —20 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció lejátszódása után a szilárd reakciótermékeket szűréssel, kifagyasztással vagy az oldószer eltávolításával színtelen kristályok alakjában különíthetjük el, és alkalmas szerves oldószerekből, így ketonokból, alkoholokból, nitrÜekből, észterekből, éterekből, és klórozott szénhidrogénekből, így például acetonból, acetonitrilből, metanolból, etanolból, etilacetátból vagy kloroformból könnyen átkristályosíthatjuk őket. A termékek szobahőmérsékleten stabilisak. Általában azonban átkristályosítás nélkül, szilárd állapotban felhasználhatjuk őket a következő reakcióhoz. A reakciótermékek tisztasági fokát úgy növelhetjük, hogy a kereskedelemben kapható, felhígított halogénacetaldehid-oldatot celiten átszűrjük. A IV általános képletű acilhidrazonokat a megfelelő halogénacetaldehidacetálokból is előállíthatjuk. Ekkor az acetált vizes közegben, adott esetben szerves oldószerekkel, így alkoholokkal vagy éterekkel, például metanollal, etanollal vagy tetrahidrofuránnal készített elegyben adagoljuk be és ásványi savakat, így kénsavat vagy sósavat adunk hozzá. Az acetál lehasadása 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, általában az oldószer forráspontján rövid idő alatt végbemegy. 15 percen át tartó forralás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a hidrazin komponenssel oldószerekkel felhígított vagy hígítatlan alakban reakcióba hozzuk. A reagensek beadagolását fordított sorrendben is elvégezhetjük. Ezután a képződött IV általános képletű acilhidrazonokat tionilkloriddal VI általános képletű 5-halogén-l,2,3-tiadiazolokká alakíthatjuk. A reakciót —20 °C és 100 °C közötti, előnyösen —5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A reakcióidő a reakcióhőmérsékletnek megfelelően 1 óra és 20 óra közötti. Az 5-halogén-l,2,3-tiadiazolok előállítása céljából a reagenseket körülbelül ekvimoláris arányban reagáltatjuk egymással. A tionilldoridot azonban nagy feleslegben is alkalmazhatjuk, ekkor oldószerként is szolgálhat. Az acilhidrazont és a tionilldoridot célszerűen azonban 1 :3 mólarányban adagoljuk. A reakciót megvalósíthatjuk a reagensekkel szemben közömbös oldószerek jelenlétében is. Ilyen oldószerként megnevezzük a halogénezett szénhidrogéneket, így a metilénkloridot, kloroformot és a széntetrakloridot, az alifás és aromás szénhidrogéneket, így a petrolétert, pentánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt és xüolt, az étereket, így a dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etüénglikoldietilétert és a dietilénglikoldietilétert és az észtereket, így az etilacetátot. Általánban úgy járunk el, hogy az acilhidrazont, adott esetben valamely alkalmas oldószerben feloldva vagy szuszpendálva, részletekben hozzáadjuk az adott esetben szerves oldószerrel felhígított tionilkloridhoz, a reagensek adagolását azonban fordított sorrendben is elvégezhetjük. A reakció folyamán képződő sósavat közömbös gázárammal folyamatosan eltávolíthatjuk a berendezésből. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet önmagában ismert módon feldolgozzuk. Az oldószer és a tionilklorid fölösleg ledesztillálása után a maradékot frakcionált desztillálónak vethetjük alá, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a tionilklorid fölösleget telített nátriumkarbonát-, nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát-oldattal, nátriumacetát-oldattal vagy nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy közvetlenül vízzel szűntetjük meg, majd a reakcióelegyet vízgőzdesztillációnak vetjük alá. Az 5-halogén-l,2,3-tiadiazolok nagy fajsúlyúk következtében könnyen eltávolíthatók a vízgőzdesztilláció kondenzátumából. A vizes fázist pentánnal, éterrel vagy metilénkloriddal extrahálhatjuk. Vízgőzdesztilláció esetén a termékeket halványsárga színű, frakcionált desztilláció esetén pedig színtelen, könnyen illó folyadék alakjában kapjuk, amelyek hajlamosak arra, hogy a hűtőben kristályosán megdermedjenek. A termékek szerves oldószerekben, így szénhidrogénekben, halogénezett szénhidrogénekben, éterekben, ketonokban, alkoholokban, észterekben, karbonsavamidokban és karbonsaynitrilekben kitűnően oldódnak, vízben való oldhatóságuk csekély. A további reakcióhoz nincs szükség a nyerstermék, különösen a vízgőzdesztillációval kapott nyerstermék további tisztítására. Az így kapott termékek tisztasági fokuktól függően, különösen fény hatására sötét elszíneződésre hajlamosak, azonban hosszabb tárolás esetén is alig mutatnak hatóanyagtartalom csökkenést. Az 5-halogén-l,2,3-tiadiazolokat ezután ammóniával I képletű 5-amino-l ,2,3-tiadiazollá alakítjuk. Az ammóniát ammóniatartalmú szerves oldószerek, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
