176164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4,15-szteroidok előállítására
9 176164 10 1. példa 17a-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil4,15- -ösztradién-3-on. 7,5 g magnéziumforgácsot 140 ml tetrahidro-furánban 24 ml etil-bromiddal etil-magnézium-bromiddá alakítunk. Ehhez a Grignard-oldathoz 300 ml tetrahidro-furánt adunk, és jéghűtés mellett körülbelül 40 percig acetilént vezetünk bele. Utána hozzácsepegtetjük 5 g 18-metil-3,3-(2j2’-dimetil-153’-propiléndioxi>5,10- és -5(10>ösztradién-17-on 200 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az oldatot szobahőmérséldeten kevertetjük. Az oldatot 2 óra múlva óvatosan ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, és éterrel meghígítjuk. A szerves fázist többször vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyerstermék szilikagélen 2,5—2,9% aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után 3,1 g 17a-etinil-18- -me til-3,3-(2/2’-dimetil-l/3’-propiléndioxi)-5,l 5- és -5(10),15-ösztradién-17|3-olt kapunk, amelyet 70 ml metanol és 14 ml víz elegyében 2,3 g oxálsawal ke vertetünk 40 percen át visszaforralás közben. Az oldatot éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk, és aktív-szénnel kezeljük. Aceton/hexánból végzett átkristályosítás után 1,4 g 17a-e tinil-17/3-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont kapunk. Olvadáspont: 197,9 °C. 2. példa 17a-Etinil-l 7/3-hidroxi-18-metil-4,15- -ösztradién-3-on. 3.0 g magnéziumforgácsot 56 ml tetrahidro-furánban 9,6 ml etil-bromiddal etil-magnézium-bromiddá reagáltatunk. A Grignard-oldatot 100 ml tetrahidro-furánnal hígítjuk, és 0 °C-ra hűtjük. Acetilént vezetünk bele 30 percig, végül 2,0 g 18-metil-3,3 -(2j2’-dimetil-l j3’-propiléndioxi)-15a-trimetil-sziloxi-5- és -5(10)-ösztrén-17-ont csepegtetünk hozzá 80 ml tetrahidro-furánban oldva, és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot az í. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 3,5 ^4,5% aceton/hexán gradienssel 700 mg 17a-etinil-18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-1 ’3 ’-proppüéndioxi>5(l 0), 15-ösztradién-17/3-olt oldunk le (olvadáspont 223-225 °C, bomlás közben), amelyet, mint az 1. példában írtunk, 12 ml metanol és 1,5 ml víz elegyében 500 mg oxálsawal kevertetünk 15 percig visszaforralás közben. A nyersterméket aceton/hexánból átkristályosítjuk. Kihozatal: 510 mg 17/3-etinil-17/3- -hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on, amelynek olvadáspontja 190—192 °C. 3. példa 17a-E tinil-17/3-hidroxi-l 8-metil4,15- -ösztradién-3-on. 5.0 g magnéziumforgácsot 100 ml tetrahidro-furánban 18 ml etil-bromiddal etil-magnézium-bromiddá reagáltatunk. Az oldatot 100 ml tetrahidro-furánnal hígítjuk, és 0°C-ra hűtjük. 30 percen át acetilént vezetünk bele, végül 4,5 g 15a-acetoxi-18- -metil -3,3 -(2/2 ’-dimetil-l ,’3’-propiléndioxi)-5- és-5(10)-ösztrén-17-on 80 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát adjuk hozzá, és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, és az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott 3,7 g nyers 17a-etinil-18-metil-3,3-(2/2’-dimetil- l|3’-propilén-díoxi)-5,15- és -5(10),15-ösztradién-17/3-olt 70 ml metanol és 14 ml víz elegyében 45 percig kevertetjük 2,5 g oxálsawal visszaforralás közben. Az oldatot éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexán gradienssel kromatografáljuk. 2,1 g 17a-etinil-17/3-hidroxi-l 8-metil4,15-ösztradién-3-ont kapunk. Olvadáspont: 189—192 °C. 4. példa 17/3-Acetoxi-l 7a-etinil-18-metil4,15- -ösztradién-3-on. 2,0 g 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont 40 ml kollidin és 13 ml ecetsavanhidrid elegyében 5 órán át forralunk nitrogénatmoszférában. Lehűtés után az oldatot jeges vízbe öntjük. A reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk, majd egymást követően 2 n sósawal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 25—30% etilacetát/hexán gradienssel 950 mg 17/3-acetoxi-17a-etinil-18-metil-4,l 5-ösztradien-3-ont oldunk le, amely aceton/metanolból történt átkristályosítás után 163- 164 °C-on olvad. 5. példa 17a-Etinil-l 7(3-butiriloxi-l 8-metil4,l 5- -ösztradién-3-on. 500 mg 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil4,15-ösztradién-3-ont 2 ml vajsavanhidrid és 2 ml kollidin elegyében 10 órán át visszaforralunk nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet a 4. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexán gradienssel végzett kromatografálása után 310 mg 17a-etinil-17/3-butiriloxi-l 8-metil4,l 5- -ösztradién-3-ont kapunk, amely aceton/metanolból végzett átkristályosítás után 160—162 °C-on olvad. 6. példa 17a-Etinil-l 17/3-heptanoiloxi-l 8-metil4,15- -ösztradién-3-on. 300 mg 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil4,l 5-ösztradién-3-ont 2 ml önantsavanhidrid és 2 ml kollidin elegyében 17 órán át kevertetünk nitrogénatmoszférában 170 °C-on. A reakciőterméket a 4. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A fölöslegben levő önantsavat vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. Az éteres. extrakció után kapott terméket szilikagélen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
