176164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4,15-szteroidok előállítására
21 175164 22 közben 2 ml 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml metil-jodiddal reagáltatunk, Egy óra múlva az oldatot sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük. Éterrel extraháljuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstewté- .5 két szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. 510 mg 17o:-(klór-etinil)-3-(metoxi-imino)- 18-metil4,15-ösztradién-17|3-olt kapunk,, i olaj alakjában. UV: e249 =22000 (metanolban). 800 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal kevertetünk 3 órán át 65 °C-on. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 430 mg 3-(hidroxi-imino)-18-metil- 17a-( 1 -propinil)4,15-ösztxadién-l 7/3-olt kapunk, habos termék alakjában. UV:e240 =21200 (metanolban). 42. példa 17/3-Hidroxi-l 8-metil-l 7a-(l -propinil)4,l 5- -ösztradién-3-on. 45. példa 170-Acetoxi-l 8-metil-l 7a-( 1 -propinil)4,15- 15 -ösztradién-3-on-oxim. Körülbelül 30 percen keresztül metil-acetilént vezetünk 60 ml 15%-os hexános lítium-n-butil- és 250 ml tetrahidrofurán jeges vízzel hűtött elegyébe. Végül kevertetés közben 5,8 g 18-metil-3,3- 20 -(2’,2’-dimetil-l’,3’-propiléndioxi)-5,10 és -5(10),15- -ösztradién-17-on 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot 2 óra elteltével óvatosan telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, etilacettal hígítjuk, vízzel semlegesre 25 mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, így 4,6 g nyers 18-metil-3,3-(2’2’-dimetil-l)3’- propiléndi oxi)-17a-(l-propinil)-5,10- és -5(10),15 -ösztradién-17(3-oltkapunk, amelyet 50 ml acetonban szuszpendálunk, és 30 szobahőmérsékleten 0,1 ml tömény sósavval elegyítünk. Egy óra múlva az oldatot jeges vízbe öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, etilacetátban oldjuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. így 35 1,8 g 17a-hidroxi-18-metil-17a-(l-propinil)4,15- -ösztradién-3-ont kapunk, olaj alakjában. UV: e240 = 17300 (metanolban). 43. példa 17/3-Acetoxi-l 8-metil-l 7a-(l -propinil)4,l 5- -ösztradién-3-on. 45 250 mg 17/3-hidroxi-18-metil-17a-propinil4,15- -ösztradién-3-ont 2,5 ml piridinben 1 ml ecetsavanhidriddel és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridinnel 2 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A 32. példában leírt módon tör- 50 ténő feldolgozás és a nyerstermék szilikagélen aceton/hexánnal végzett kromatografálása után 110 mg 170-acetoxi-18-metil-l 7a-( 1 -propinil)4,15- -ösztradién-3-ont kapunk, olaj alakjában. UV:e239 = 17300 (metanolban). 55 44. példa 3-(ffidroxi-imino)-l 8-metil-l 7a-(l -propinil)4,l 5- 60 -ösztradién-17/3-ol. 1,2 g 17/3-hidroxi-l 8-metil-l 7a-(l -propinil)4,l 5- -ösztradién-3-ont 30 ml metanol és 1 ml víz elegyében 800 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal és 65 700 mg 17/?-acetoxi-18-metil-17a-(l-propinil)-4,15-ösztradién-3-ont 30 ml metanol és 1 ml víz elegyében a 44. példában leírtak szerint 600 mg hidroxil-amin-hidrokloriddal és 700 mg nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet a 44. példához hasonlóan dolgozzuk fel. A nyersterméket szilikagélen aceton/hexánnal kromatografáljuk. M0 mg 17/3-acetoxi-18-metil-17a-(l-propinil)-4,15-ösztradién-3-on-oximot kapunk, olaj alakjában. UV:e240 =20600 (metanolban). 46. példa Egy tabletta összetétele. 0,050 mg 17a-etinil-17/3-hidroxi-18-metil-4,15 -ösztradién-3 -on 0,050 mg 17a-etinil-ösztradiol, 109,900 mg tejcukor (DAB 6), 8.000 mg kukoricakeményítő (USE XVI), 1.000 mg magnézium-sztearát (USP XVI), 1.000 mg talkum, 120,000 mg a tabletta összsúlya. 47. példa Egy drazsé összetétele. 0,030 mg 17a-etinil-l 7/3-hidroxi-l 8-metil- 4,15 -ösztradién-3-on, 0,050 mg 17c?-etinil-ösztradiol, 31,920 mg tejcukor, 18,425 mg kukoricakeményítő, 2,060 mg polivinil-pirrolidon 25, 0,010 mg p-hidroxi-benzoesav-metilészter, 0,005 mg p-hidroxi-benzoesav-propilészter, 2,500 mg talkum 55,000 mg a tabletta összsúlya, amely a szokásos cukorkeverékkel draasírozva körülbelül 90 mg lesz. 11
