176158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált2H-piran-2,6 (3H)-dion-származékok előállítására
9 176158 10 7. példa Alkotórészek: Mennyiség, mg/tabletta 5-Acetil-3-[ 1 -(3-amino-4- -hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion (hidroklorid formájában) 10 Kalciumszulfát-dihidrát 150 Szacharóz 25 Keményítő 15 Talkum 5 Sztearinsav 3 A szacharózt, a kalciumszulfátot és a hatóanyagot alaposan összekeverjük, és forró, 10%-os zselatin-oldattal granuláljuk. A megnedvesített masszát 6-os lyukméretű szitán közvetlenül a szárító tálcákra vezetjük. A szemcsézett anyagot 83 °C-on szárítjuk, 20-as méretű szitán vezetjük át, keményítővel, talkummal és sztearinsawal keverjük össze, és a keveréket tablettává sajtoljuk. 8. példa Alkotórészek: Mennyiség mg/kapszula 5-Acetil-4-hidroxi-3-[ 1 --(4-hidroxi-3-propionamido--fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion 50 Magnéziumsztearát 5 Laktóz 350 A fenti komponenseket 40-es lyukméretű szitán vezetjük át, összekeverjük és 0 méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. 9. példa 1,6 g (0,005 mól) 5-acetil-3-[l-(3-amino-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion (a szabad bázist a 2. példa szerint állítjuk elő) 10 ml piridinnel készített, lehűtött oldatához hozzáadunk 0,89 g (0,0077 mól) metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük jeges fürdőn, majd további 30 percig szobahőmérsékleten, végül híg sósav és víz hideg elegyébe öntjük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel és etanollal mossuk. 5-Acetil-4-hidroxi-3-[l-(4-hidroxi-3-metil-szulf o n a mi do-fenil-amino)-etilidén ]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 223—224,5 °C. 10. példa 18.12 g (0,12 mól) 3-acetamido-fenol 300 ml ecetsavval készített oldatához részletekben hozzáadunk 9,2 g (0,132 mól) nátriumnitritet, majd pedig 12 ml tömény salétromsavat. A reakcióelegy£t szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át, majd az oldhatatlan 3-acetamido-4-nitro-fenolt szűrjük. A szűrletet jeges vízbe öntjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük. A nyers 5-acetamido-2-nitro-fenolt etanolból átkristályosítva tiszta anyagot kapunk, op. 218,5—220°C. 5 g (0,026 mól) 5-acetamido-2-nitro-fenol 25 ml híg sósavval készített szuszpenzióját 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, és a kivált csapadékot szűrjük. Vízből átkristályosítva 163—165 °C olvadáspontú 5-amino-2-nitro-fenolt kapunk. 2.12 g (0,01 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-piráh-2-ont és 1,54 g (0,01 mól) 5-amino-2-nitro-fenolt 120 ml meleg metanolban oldunk, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A képződött csapadékot szűrjük, és forró metanollal mossuk. 5-Acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-hidroxi-4-nitro-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 200—203 °C (bomlás közben). 2 g (0,0057 mól) kapott 5-acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-hidroxi-4-nitro-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6- (3H)-dion-t 0,6 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 15 ml dimetilformamidban hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet jeges vízzel hígítjuk. 5-Acetil-3-[l-(4-amino-3-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 220—221 °C (bomlás közben). 1,4 g (0,0044 mól) kapott 5-acetil-3-[l-(4-amino- 3 -h i d r o x i -fenil-amino)-etilidén ]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6-(3H)-dion-t 170 ml tetrahidrofurán és 25 ml dimetilformanid elegyében oldunk, és sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton csapadékkiválásig. A terméket szűrjük, és éterrel mossuk. 5-Acetil-3-[l- (4 - a m i n o - 3 -hidroxi-fenil-amino)-etilidén ]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-hidrokloridot kapunk, op. 258—259,5 °C (bomlás közben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új (I) általános képletű szubsztituált 2H-pirán-2,6(3H)-dion-származékok, továbbá az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sói előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, metil-szulfonil- vagy 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) az R helyében 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt jelentése a fenti, a (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t va-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
