176158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált2H-piran-2,6 (3H)-dion-származékok előállítására
7 176158 8 4,1 g (0,0195 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on metanollal készített és visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához, majd az elegyet körülbelül 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegy szűrésével 5-acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-nitro-4- -hidroxi-fenil-amino)-etilidén}- -2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 236-237 °C (bomlás közben). 4,1 g (0,0118 mól) kapott nitroenamint 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,4 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet Parr készülékben hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránban oldjuk, és ismét szűrjük. A kapott oldatot sósavas éterrel kezeljük. 5-Acetil-3-[l-(3-amino-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-hidro- Moridot kapunk, amely 240 °C felett bomlik. 3. példa 82 ml száraz toluol, 20 ml izovajsav és 5 g (0,0324 mól) 2-amino-4-nitro-fenol elegyéhez hozzáadunk 5,2 ml izovajsav-anhidridet. A kapott szuszpenziót 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtp alatt, szűrjük, és a szilárd anyagot egy éjszakán át szárítjuk levegőn. 2-izo-Butiramido-4-nitro-fenolt kapunk, op. 239—240 °C (bomlás közben). 1,0 g (0,0045 mól) fentebb előállított 2-izobutiramido-4-nitro-fenolt etanollal és 10%-os palládium/szén katalizátorral elegyítünk, és az elegyet a számított hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük szobahőmérsékleten Parr készülékben. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és ilyen módon 4-amino-2-izobutiramido-fenolt kapunk. 0,86 g (0,0045 mól) kapott 4-amino-2-izobutiramido-fenolt 0,96 g 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-nal és 50 ml metanollal elegyítünk, és a reakcióelegyet 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szűrjük, és a szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. 5-Acetil-4-hidroxi-3-[ 1 -(3-izobutiramido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén] -2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 208—209 °C (bomlás közben). 4. példa Az 1. példában ismertetett módon eljárva, 4,0 g (0,0204 mól) 4-acetamido-2-nitro-fenolt (amelyet a megfelelő amin acetilezésével kapunk) 150 ml etanollal, 3,3 ml koncentrált sósavval és 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátorral elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten Parr készülékben hidrogénezzük. A reakcióelegy szűrésével porszerű anyagot kapunk, amelyet minimális mennyiségű vízben oldunk, és szűrjük. A szűrletet, amely a 4-acetamido-2-amino-fenol-hidroklorid vizes oldata, hozzáadjuk 3,42 g (0,0162 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on, 1,36 g (0,0162 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 130 ml metanol elegyéhez. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűrjük, és a szilárd anyag átkristályosrtásával 3-[ 1 -(5-acetamido-2-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 253—254 °C (bomlás közben). Ha 5-acetamido-3-amino-fenol-hidrokloridot 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-nal reagáltatunk a fentiek szerint, 3-[l-(5-acetamido-3-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk. 5. példa A 3. példában megadott módon eljárva, (propionsav és 2-amino-4-nitro-fenol reakciójával nyert) 3,2 g (0,0096 mól) 4-nitro-2-propionamido-fenolt 100 ml etanollal, 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátorral és 1,34 ml koncentrált sósavval elegyítünk, és az elegyet Parr készülékben hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, és ilyen módon 4-amino-2-propionamido-fenol-hidrokloridot kapunk. 2 g (0,0096 mól) kapott 4-amino-2-propionamido-fenol-hidrokloridot metanolban oldunk, és az oldatot ekvivalens mennyiségű trietilaminnal kezeljük nitrogén atmoszférában. A szabad amint tartalmazó oldatot hozzáadjuk ekvivalens mennyiségű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxí-2H-pirán-2-on 30 ml metanollal készített és nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, szűrjük, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. 5 - a c e t il-4-hidroxi-3-[ 1 -(4-hidroxi-3-propionamido-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 228—229 °C (bomlás közben). 6. példa Az 1. példában megadott módon járunk el, 1 g (0,0048 mól) 2-metoxi-5-nitro-acetanilidet (amelyet a megfelelő amin acetilezésével állítunk elő) 100 ml etanolban 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk Parr készülékben. Az elegy szűrésével és az oldószer lepárlásával 3-acetamido-4-metoxi-anilint kapunk. 0,8 g (0,0045 mól) ilyen módon kapott 3-acetamido-4-metoxi-anilint hozzáadjuk 3,5-diacetil-4,6- -dihidroxi-2H-pirán-2-on 50 ml etanollal készített forró szuszpenziójához. Az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűréssel 3-[l-(3- - acetamido-4- metoxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4- -hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 252— —253 °C (bomlás közben). A kapott terméket steril vízben oldjuk, és 0,5%-os oldatot készítünk. Az oldatból porlasztó berendezéssel aeroszolt állítunk elő. A levegő áramlási sebességét úgy állítjuk be, hogy az aeroszol a kezeléshez szükséges hatóanyag-mennyiséget biztosítsa. Orálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákban ismertetjük: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
