176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
13 176144 14 amelynek képletében Q —SR14 általános képletű csoport, ahol R14 a fenti jelentésű, akkor ezt hidrogénperoxiddal vagy nátriumperjodáttal a Q fenilszeleno-csoportot tartalmazó LVI általános képletű vegyület átalakításánál leirt módon reagáltatjuk, és így olyan LVII általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Q —SR14 általános képletű csoport, ahol R14 a fenti, és a terméket a reakciókeveréktől ismert módon elválaszthatjuk. Ha az LVII általános képletű vegyületben Q —SR15 általános képletű alkiltio-csoportot jelent, ahol R15 1—4 szénatomos alkilcsoport, akkor a vegyületet toluolban feloldjuk és az oldatot előnyösen kevés kalciumkarbonát jelenlétében 100 és 120 °C között 5—24 óra hosszat keverjük, és így LIIC általános képletű transz-A2-vegyületté elbontjuk. Ha a LVII általános képletű vegyületben Q feniltio-csoportot jelent, akkor ezt a terméket széntetraklóridban feloldjuk, és az oldatot kevés kalciumkarbonát jelenlétében körülbelül 50 °C-on 5— 24 óra hosszat keverjük, és így kapjuk a LIIC általános képletű transz-A2-vegyületet. Az LIIC általános képletű vegyületek előállításának fent ismertetett módszerét a [J] reakcióséma szemlélteti, ahol a jelek a megadott jelentésűek, és a jelölt szén—szén kettős kötés transz-helyzetű. A LV általános képletben a COOR1 csoport COOLi csoport, ha R1 a LUI általános képletben hidrogénatom, és az OR11 általános képletű csoport OLi csoport, ha az Lili általános képletben R11 hidrogénatom. Azokat az Lili általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R11 hidrogénatom és a többi jel a fenti jelentésű, a IX általános képletű vegyületek előállítására ismertetett módon állíthatjuk elő. Azokat az Lili általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R11 hidrogénatomtól eltérő, a X általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 15-helyzetű hidroxilcsoportnak —OR4 általános képletű csoporttá való átalakításával a XXI általános képletű vegyületeknek XXII általános képletű vegyöletekké való átalakításánál ismertetett módon, majd a kapott vegyületben az —OR5 általános képletű csoportnak hidroxilcsoporttá való átalakításával a X általános képletű vegyületeknek IX általános képletű vegyületekké való átalakítására ismertetett módon. Azokat az LIIC általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y transz-vinilén-csoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, a továbbiakban LIID általános képletű vegyületeket, a [K] reakciósémában ismertetett módon állíthatjuk elő, ahol a jelek a fenti jelentésűek, és a jelölt szén—szén kettős kötés transz-helyzetű. A LX általános képletű vegyületek az LVIII általános képletű vegyületekből a Lili általános képletű vegyületeknek LIIC általános képletű vegyületekké történő átalakítására ismertetett módon állíthatók elő. A LXIV általános képletű vegyületek a [B] reakcióséma szerint állíthatók elő, de a XV általános képletű vegyületet LX általános képletű vegyülettel helyettesíthetjük. A LXIV általános képletű vegyületeknek LXV általános képletű vegyületekké történő átalakítását a XII általános képletű vegyületekből XI általános képletű vegyületek előállítására ismertetett módon végezhetjük. A LXV általános képletű vegyületekből a LXVIA általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, ahogy a XI általános képletű vegyületekből a X általános képletű vegyületek készülnek. A LXVIA általános képletű vegyületek kívánt esetben átalakíthatok LXVIB általános képletű vegyületek- 5 ké a X általános képletű vegyületek XXXIII általános képletű vegyületekké történő átalakítása szerint. A LXVIA vagy LXVIB általános képletű vegyületekből az LIID általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, ahogy a X általános képletű vegyületekből a 10 IX általános képletű vegyületek. Kívánt esetben a VIIA, VIIB, VIIC, VIID és VIIE általános képletű savak, amelyek képletében R1 hidrogénatom és a többi jel a fenti jelentésű, előállíthatok a megfelelő észterekből, azaz olyan vegyületekből, ame- 15 lyek képletében R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot je\ /°H lent, részletesebben (1) ha Z ,C( csoportot jelent / \H 20 vagy az észter VIIA általános képletű, akkor alkálifém, például nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát vizes oldatával vízzel elegyedő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1—4 szénatomos alkanolban, amilyen a metanol vagy etanol, vagy (2) ha 25 v Z^,C=0 csoportot jelent, akkor sütőélesztővel [C. J. Sih és munkatársai J. Am. Chem. Soc. 94, 3643—3644 (1972)]. 30 A találmány szerinti eljárás egy további változata szerint azok a VII általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, W, X, Y, R2, R3 és n a fenti jelentésűek, és R1 egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a megfelelő VII általános 35 képletű savakból, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, ismert módon észterezéssel állíthatók elő, például (1) alkalmas diazoalkánnal iners szerves oldószerben, például dietiléterben —10 és +25 °C között, előnyösen 0 °C-on vagy (2) megfelelő alkohollal dicik- 40 lohexilkarbodiimid kondenzálószer jelenlétében vagy (3) megfelelő alkohollal, majd tercier amin és pivaloilhalogenid vagy alkilszulfonil- vagy arilszulfonilhalogenid hozzáadásával vegyes anhidrid képzéssel (1 362 956 és 1 364 125 számú nagy-britanniai szabadalmi leírá- 45 sok). A VII általános képletű prosztaglandin-analógok ciklodextrin-klatrátjai úgy állíthatók elő, hogy ciklodextrint vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben feloldunk, és az oldathoz hozzáadjuk a prosztaglandin ana- 50 lóg vízzel elegyedő szerves oldószerrel készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket melegítjük és a kívánt ciklodextrin-klatrátot a reakciókeverék csökkentett nyomáson történő bepárlásával vagy hűtéssel és a termék szűréssel vagy dekantálással történő elválasztásával kap- 55 juk. A szerves oldószer és a víz aránya a kiindulási anyagok és a termékek oldékonyságától függ. A ciklodextrin-klatrátok előállítása során a hőmérséklet a 70 °C-ot lehetőleg ne haladja meg. A reakcióhoz a-, ß- vagy y-ciklodextrint vagy ezek keverékeit használ- 60 hatjuk. A ciklodextrin-klatrátok a prosztaglandin-analógok stabilitását fokozzák. A találmány ismerteti az új IX, XXX, XXXIV és LII általános képletű vegyületek előállítását is. A VII áláltanos képletű prosztaglandin-analógoknak 65 és ciklodextrin-klatrátjaiknak értékes, a prosztaglandi-7
