176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
5 176144 6 alacsony hőmérsékleten, célszerűen —30 és —60 °C között, vagy cinkbórhidriddel alkalmas szerves oldószerben, például 1,2-dimetoxietánban —10 és +10 °C között végezzük. A kapott termék olyan izomerkeverék, amelyben a 15-helyzetű hidroxilcsoport a-, illetve [í-helyzetben van. Kívánt esetben az «-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó izomer a ß-helyzetü hidroxilcsoportot tartalmazó izomertől a keverék kovasavgélen végzett oszlopkromatografálásával választható el. Az elválasztott izomerek a fenti eljárásban felhasználhatók olyan VII általános képletű prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek képletében a 15-helyzetű hidroxilcsoport a- vagy fí-konfigurációban van. A VILA általános képletű vegyületek előállításának fent ismertetett módszerét vázlatosan az [A] reakcióséma szemlélteti. Ebben a sémában a jelek a korábban megadottak. Olyan XI általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y transz-vinilén-csoportot jelent, és a többi jel a fent megadott jelentésű, egy XII általános képletű vegyület — ebben a képletben a jelek a fent megadottak — és egy XIII általános képletű dialkilfoszfonát nátrium-származéka — ebben a képletben R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű — Wittig-reakciójával állíthatók elő. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy nátriumhidridet iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban szuszpendáljuk, és hozzáadjuk a XIII általános képletű dialkilfoszfonátot. A kapott dialkilfoszfonát-nátrium-származékot a XII általános képletű vegyülettel 20—45 °C-on 1—5 óra hosszat reagáltatjuk, és így a XI általános képletű transz-enon-vegyületet sztereoszelektív módon kapjuk. A XII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a jelek a fent megadott jelentésűek, és az —OR4 általános képletű csoport a-konfigurációjú, a továbbiakban XIV általános képletű vegyületeket, amelyek kiindulási vegyületek az előzőkben ismertetett eljárásnál, XV általános képletű vegyületekből ismert módon a [B] reakcióséma szerint állíthatjuk elő — ebben a sémában X, R1, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és R5 előnyösen acetilcsoportot jelent. A XVI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy XV általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például metilénkloridban bázis, például piridin vagy egy tercier amin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például —30 és 0 °C között trimetilklórszilánnal reagáltatunk. A XVII általános képletű vegyületek előállítására egy XVI általános képletű trimetilszililétert alkalmas savkloriddal vagy savanhidriddel iners szerves oldószerben, például metilénkloridban bázis, például piridin vagy tercier amin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például 0 és 30 °C között reagáltatunk. A XVIII általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy XVII általános képletű vegyületről a trimetilszilil-csoportot ismert módon, például savas kezeléssel lehasítjuk. Előnyös, ha erős sav használatát elkerüljük és így az R4 csoport lehasadását kiküszöböljük. A XVIII általános képletű vegyületek enyhe és semleges körülmények között, például krómtrioxid-piridin-komplexszel vagy Jones-reagenssel mérsékelten alacsony hőmérsékleten XIV általános képletű vegyületekké alakíthatók. A XV általános képletű vegyületek a 49—102646 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módon a XIX képletű vegyületekből állíthatók elő a [C] reakcióséma szerint. A XIX képletű vegyület racém formáját a J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) közlemény és a XIX képletű vegyület természetes konfigurációját a J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) közlemény ismerteti. A [C] reakciósémában Ac acetilcsoportot, R1' egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R a fenti jelentésű. A XX képletű vegyület a XIX képletű vegyületből lúgos hidrolízissel állítható elő. A XXI képletű vegyület a XX képletű vegyület acetilezésével enyhe körülmények között készíthető, és XXII általános képletű vegyületté dihidropiránnal, dihidrofuránnal vagy etilviniléterrel iners szerves oldószerben, például metilénkloridban kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében alakítható. A XXIII általános képletű vegyületek a XXII általános képletű vegyületeknek diizobutilalumíniumhidriddel toluolban —60 °C-on 15 perc alatt végzett reakciójával állíthatók elő. Nátriumhidridből és dimetilszulfoxidból előállított dimszil-aniont (4-karboxibutil)-trifenilfoszfóniumbromiddal reagáltatva (4-karboxibutilidén)-trifenilfoszforánt kapunk. Ehhez a vegyülethez hozzáadjuk a XXIII általános képletű vegyületet, és a reakciókeveréket dimetilszulfoxidban 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatva XVA általános képletű vegyületet kapunk. A XVA általános képletű vegyületet kívánt esetben XVB általános képletű vegyületté redukálhatjuk. A redukciót célszerűen hidrogénezéssel hidrogénező katalizátor, például palládiumszén, palládiumkorom vagy platinadioxid jelenlétében iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, amilyen a metanol vagy etanol, szobahőmérsékleten légköri vagy kissé magasabb nyomáson, például 15 att-ig terjedő nyomáson végezhetjük. A XVA vagy XVB általános képletű vegyületet ezután kívánt esetben diazoalkánnal iners oldószerben, például dietiléterben reagáltatva a XVC általános képletű vegyületet kapjuk. Az előző eljárásokban kiindulási anyagként használt XII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X etilén- vagy cisz-vinilén-csoportot jelent, R1, R4 és R5 a fenti jelentésűek, és az —OR4 általános képletű csoport p-konfigurációban van — a [B] és [C] reakciósémákban ismertetett módon állíthatjuk elő, de a XIX képletű vegyületet XXIV képletű vegyülettel helyettesítjük, ahol Ac a fent megadott. A XXIV általános képletű biciklooktánt — ebben a képletben Ac a fenti jelentésű — ismert módon a [D] reakcióséma szerint állíthatjuk elő [E. J. Corey és Shiro Terashima, Tetrahedron Letters, 1972, (2) 111—113]. Ebben a sémában Ac a fenti jelentésű, és Ts tozilcsoportot jelent. Az egyes reakciólépések ismert módon hajthatók végre. A XXVII képletű vegyület XXVI képletű vegyület és tetraetilammóniumacetát reakciójával állítható elő. A XIII általános képletű kiindulási dialkilfoszfonát — ebben a képletben a jelek a fent megadottak — úgy állítható elő, hogy n-butillítium dietiléteres oldatát egy XXVIII általános képletű dialkil-metilfoszfonát — ebben a képletben R6 a fenti jelentésű — például dimetil-metilfoszfonát vagy dietil-metilfoszfonát oldatával —50 °C alatt reagáltatjuk, majd a reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük egy XXIX általános képletű vegyület — ebben a képletben R7 1—4 szénatomos alkilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
