176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
3 176144 4 zsírsavkiválasztást, így a vérben a szabad zsírsav koncentrációját csökkentik és ezért érelmeszesedés és hiperlipémia megelőzésére alkalmazhatók. A PGEj gátolja a vérlemezke aggregációt és eltávolítja a vérrögöket és megelőzi a trombózis kialakulását. A PGE és PGF vegyületek a simaizmokat izgatják, és a belső feszültséget növelik, így operáció utáni székrekedés kezelésére és hashajtóként használhatók. A PGE és PGF vegyületek oxitocin jellegű hatóanyagként is használhatók, így a terhesség első és második harmadában vetélés kiváltására, szülés után a méhlepény eltávolítására és nőstény emlősök nemi ciklusának befolyásolása alapján perorális fogamzásgátló szerként. A PGE és PGA vegyületeknek agyi értágító és diuretikus hatásuk van. A PGE vegyületek agyi érkárosodásban szenvedő betegek kezelésére használhatók, mivel az agyi véráramlást fokozzák és hörgőtágító hatásuk alapján asztmások gyógyítására is alkalmazhatók. Az utóbbi évtizedben széles körű kutatásokat folytattak többek között a természetes prosztaglandinokkal azonos hatású termékek előállítására, amelyek egy vagy több hatásban a természetes vegyületeket felül is múlják. Azt találtuk, hogy ha a prosztaglandinok aliciklusos gyűrűje 12-helyzetében kapcsolódó alifás csoport végén elhelyezkedő pentilcsoportot szubsztituált ciklopentil- vagy ciklohexil-csoporttal vagy analógjaikkal helyettesítjük, akkor a természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságait egyes szempontból felülmúló vagy módosított termékeket kapunk. A találmány tárgya eljárás a VII általános képletű új prosztaglandin-analógok és ciklodextrin-klatrátjaik előállítására. Ebben a képletben A VIIIA vagy VIIIB képletű csoportot, W etiléncsoportot (—CH2CH2~) vagy transz-vinilén-csoportot (—CH=CH—), X etilén- vagy cisz-vinilén-csoportot, Y etilén- vagy transz-vinilén-csoportot, R1 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R2 egyenes vagy elágazó szénláncú 2—5 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 4 vagy 5. Az R1 jel előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 2—3 szénatomos alkilcsoport, R3 előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport és a VII, VIIIA és VIIIB képletben a- vagy ß-helyzetü hidroxilcsoportok előnyösen a-helyzetben vannak. A VII általános képletben és a leírás további részeiben az [a] képletű részszerkezet ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot képvisel, és az R3 jelű csoport ahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, amellyel a ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport a 15-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. A találmány felöleli a VII általános képletű vegyületek természetes és enantiomer formáit, ezek keverékeit, különösen a természetes és az enantiomer forma ekvimoláris keverékét tartalmazó racém formát. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a VII általános képletű vegyületeknek legalább három királis centrumuk van, és ez a három királis centrum az A csoport aliciklusos gyűrűjének 8- és 12-helyzetében és a 15-helyzetű szénatomnál van, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik. További királis centrumok jöhetnek létre, ha az A aliciklusos csoport 11-helyzetű szénatomjához hidroxilcsoport kapcsolódik (a gyűrű VIIIB képletű) vagy a 9- és 11-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik hidroxilcsoport (a gyűrű VIIIA képletű) és R2 elágazó szénláncú alkilcsoport esetén még további királis centrumok alakulnak ki. A kiralitás jelenléte köztudottan izoméria kialakulásához vezet. A VII általános képletű vegyületeknek azonban olyan konfigurációjuk van, hogy a 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncok egymáshoz képest transz-helyzetben vannak. Ennek megfelelően a VII általános képletű vegyületek izomerjeit és ezek keverékeit, amelyek 8- és 12-helyzetű gyűrűszénatomjaihoz transz-helyzetű oldalláncok kapcsolódnak, és a 15-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, a VII általános képlet alá tartozóknak tekintjük. A találmány értelmében azokat a VII általános képletű prosztaglandin-analógokat, amelyek képletében A VIIIA képletű csoportot, W etiléncsoportot jelent és a többi jel a fenti jelentésű, azaz a VIIA általános képletű vegyületeket — ebben a képletben X, Y, R1, R2, R3 és n a fenti jelentésűek — úgy állítjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületben — ebben a képletben R4 adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált 2-tetrahidropiranil-csoportot vagy 2-tetrahidrofuranil- vagy 1-etoxietil-csoportot, előnyösen 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű — az —OR4 általános képletű csoportot hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. AIX általános képletű vegyület —-OR4 általános képletű csoportjának hidroxilcsoporttá történő alakítását enyhe hidrolízissel szerves sav, például ecetsav vizes oldatával vagy híg vizes szervetlen savval, például sósavval, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1—4 szénatomos alkanolban, így metanolban végezzük. Az enyhe hidrolízist szobahőmérséklet és 60 °C között, előnyösen 45 °C alatt savas keverékkel, például sósav és tetrahidrofurán vagy metanol vagy ecetsav, víz és tetrahidrofurán keverékével végezhetjük. A VIIA általános képletű terméket kovasaVgélen oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. A IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben a jelek a fent megadottak — úgy állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben R5 2—5 szénatomos alkilkarbonil-csoportot jelent, és a többi jel a fent megadott jelentésű — lúgos körülmények között hidrolizálunk. A lúgos hidrolízist (1) alkálifém, például nátrium vagy kálium, hidroxidja vagy karbonátja vizes oldatával vízzel elegyedő oldószer, például tetrahidrofurán vagy 1—4 szénatomos alkanol jelenlétében végezve olyan IX általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 hidrogénatom, vagy (2) vízmentes káliumkarbonáttal 1—4 szénatomos vízmentes alkanolban, előnyösen vízmentes metanolban végezve olyan IX általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A X általános képletű vegyületeket — ebben a képletben a jelek a fent megadott jelentésűek •— úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben a jelek a fent megadottak —■ redukálva a 15-oxo-csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk. A redukciót előnyösen nátriumbórhidrid feleslegével 1—4 szénatomos alkanolban, például metanolban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
