176135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-tia-tetraciklin-származékok előállítására
5 176135 6 riumhidrid fölöslegét metanollal elbontjuk, és az elegyet keverés közben jég és sósav keverékébe öntjük. A kivált terméket — amely 4-tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l, 11- -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomerek elegye — leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd nitrogén-atmoszférában 75 ml piperidin és 75 ml dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot egy órán át 50 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, és keverés közben sósav és jég keverékébe öntjük. A kapott tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. 195—196 C°-on olvadó terméket kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5-Hidroxi-8-klór-tiokroman-4-on-2-acetonitrilt (a 2 442 829 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett termék) hidrolizálunk, a kapott savat (op. : 141—143 C°) hidrogenolízissel 5- -hidroxi-tiokroman-4-on-2-ecetsavvá (op.: 130—167 C°) alakítjuk, majd ezt a vegyületet a gyantás savkloridon keresztül Rosenmund-reakcióval a megfelelő aldehiddé (op. : 69 C°) redukáljuk. A kapott aldehidet 2-fenil-2- -tiazolin-5-ónnal kondenzáljuk. 2. példa 21,2 g 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-8-dimetilamino-tiokroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-ont (op.: 148— 150 C°) és 8,75 g acetondikarbonsav-monometilészter-monoamidot nitrogén-atmoszférában 200 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 0,5 g nátriumhidridet adunk, és az elegyet éjszakán át 20 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez további 4,9 g nátriumhidridet adunk, 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben jég és sósav keverékébe öntjük. A kapott elegy pH-ját nátriumhidroxiddal 3 és 4 közötti értékre állítjuk. A kivált 4-tiobenzamido-7-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2- -karboxamid-sztereoizomer-elegyet leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 125 ml piperidin és 125 ml dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot 75 percig 50 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és keverés közben sósav és jég keverékéhez adjuk. A kapott elegy pH-ját nátriumhidroxiddal 3 és 4 közötti értékre állítjuk be. A kivált tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7- -dimetilamino-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, végül metilénkloridból átkristályosítjuk. 222—223 C°-on olvadó terméket kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5-Metoxi-8-nitro-tiokroman-4-on-2-ecetsavból (a 2 442 829 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett termék) éterhasítással 5-hidroxi-8-nitro-tiokroman-4-on-2-ecetsavat (op. : 182 C°) állítunk elő, ezt a vegyületet redukáljuk, majd metilezzük, a kapott 5-hidroxi-8-dimetilamino-tiokromán-2-ecetsavat (op.: 150—152 C°) savkloriddá alakítjuk, a savkloridot redukáljuk, és az olajos termék formájában kapott aldehidet 2-fenil-2-tiazolin-5-onnal kondenzáljuk. A 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket : 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-metoxi-12a-de-hidroxi-6-tia-tetraciklin, op.: 253—254C°; 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-7-klór-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklin, op.: 255 C°; és 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-8-metoxi-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklin, op.: 212—215 C°. 3. példa 1 g, az 1. példában közöltek szerint előállított 4-tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l, ll-dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet 5 ml piperidinben oldunk, és az oldatot éjszakán át 20 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6- -tia-tetraciklint kapunk; op.: 195—196 C°. 4. példa 1 g 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l, 11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet 5 ml morfolinban oldunk, és az oldatot 1 órán át 50 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklint kapunk; op.: 195—196 C°. 5. példa 1 g 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-1,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid-sztereoizomer-elegyet 10 ml pirrolidinben oldunk. Az oldatot 10 percig 70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. Tiszta 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dehidroxi-6- -tia-tetraciklint kapunk; op.: 195—196 C°. 6. példa 1. lépés: Az 1. példa szerinti eljárással kapott reakcióelegyet szilikagél oszlopon kromatografáljuk 80:19,5: : 0,5 arányban kloroformot, toluolt és metanolt tartalmazó eluáló oldószereleggyel. Ilyen módon 7:5:1 súlyarányban három terméket kapunk, amelyek olvadáspontja rendre 200—202 C°, 228 C°, ill. 195—196 C°. NMR-vizsgálatokkal megállapítottuk, hogy ez a három vegyület a csatolt rajzon IX, X, XI és XII számokkal jelölt lehetséges négy izomer közül a XI-esnek (op.: 200—202C°), a X-esnek (op.: 228 C°) és a XII-esnek (op. : 195—196 C°) felel meg. A IX képletű lehetséges racemátot nem tudtuk elkülöníteni, sem pedig kimutatni. Az elkülönített három sztereoizomer racemátot szilikagél lemezeken vékonyrétegkromatografálásnak vetettük alá; a lemezeket előzőleg 21 víz és 21 metanol elegyében 50 g citromsavat, 86 g dinátrium-monohidrogén-foszfátot és 50 g etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsót tartalmazó pufferoldatba merítettük. Kromatografálás után a lemezeket melegen szárítottuk, majd az előbbi pufferoldattal telített metil-etil-ketonnal előhívtuk és levegőn ismét szárítottuk. Az eluálást metilén-klorid, etil-acetát és metanol 98: 1:1 arányú elegyével végez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
