176135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-tia-tetraciklin-származékok előállítására
3 176135 4 A találmány olyan új eljárásra vonatkozik, amellyel az (1), (II), (III)és (IV) képletű racemátok közül legalább kettőt tartalmazó epimer-elegyből tiszta (IV) képletű racemát alakítható ki. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű racemátokat a megfelelő (IV) képletű racemátokká alakíthatjuk úgy, hogy a kiindulási anyagot megnövelt hőmérsékleten és/vagy hosszabb ideig egy bázissal kezeljük. Bázisként elsősorban összesen 4—12, előnyösen 4—9 szénatomot tartalmazó telített heterociklusos szekunder aminokat használhatunk fel. Bázisként különösen előnyösen alkalmazhatunk piperidint, azonban egyéb bázisokat, például pirrolidint vagy morfolint is felhasználhatunk. Az epimerizálást kívánt esetben közömbös segédoldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Segédoldószerekként például amidokat, előnyösen dimetilformamidot, továbbá dietilformamidot, dimetilacetamidot vagy foszforsav-hexametiltriamidot használhatunk fel, azonban szulfoxidokat, így dimetilszulfoxidot is alkalmazhatunk. Az epimerizálást előnyösen körülbelül 15 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen 40—60 C°-on hajtjuk végre. Ha az epimerizálást körülbelül 50 C°-on végezzük, a reakció körülbelül 1 óra alatt lezajlik, míg 20 C°os reakcióhőmérséklet esetén az átalakulás körülbelül 12 órát igényel. Az epimerizáció nagy (gyakorlatilag kvantitatív) hozammal megy végbe. Ennek megfelelően a reakcióelegy feldolgozása jelentősen leegyszerűsödik, mert a reakcióelegy a lehetséges négy izomer közül csupán egyet tartalmaz, és ez az izomer a kívánt konfigurációjú céltermék. Minthogy a bázis hatására a 4-es helyzetű szubsztituens epimerizációja is végbemegy, a korábban ismertetett gyűrüzárás során kapott nyers terméket — amely mind a négy izomert tartalmazza — közvetlenül alávethetjük a találmány szerinti epimerizálási műveletnek. Ebben az esetben az (0 képletű izomerek (II) képletű izomerekké, a (III) képletű izomerek pedig (IV) képletű izomerekké alakulnak, és ugyanakkor a (II) képletű izomerekből is (IV) képletű izomerek képződnek. A találmány szerinti eljárás tehát nemcsak két epimert tartalmazó elegy átalakítására alkalmas, hanem igen előnyösen alkalmazható négy különböző epimert — elsősorban négy különböző 5a-epimert — tartalmazó elegyek átalakítására is. A találmány tárgya tehát eljárás szférikusán egységes, természetes konfigurációjú (VII) általános képletű 12a-dehidroxi-6-tia-tetraciklin-származékok — R‘,R2 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluormetil-csoport, hidroxil-csoport, 1—3 szénatomos alkil-csoport, 1—3 szénatomos alkoxicsoport, nitro-csoport, amino-csoport, 1—3 szénatomos aikilamino-csoport, di-(l—3 szénatomos)-alkilamino-csoport vagy 1—4 szénatomos acilamino-csoport, és Z amino-csoportból levezethető reakcióképes csoportot jelent — előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a megfelelő 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,12-dihidroxi-1,11 -dioxo-6-t ia-naftacén-2- -karboxamidok epimer-elegyeit bázissal kezeljük. A gyűrűrendszer szterikus átalakulása csak egy közbenső gyűrűhasadást reakcióval magyarázható. Feltételezésünk szerint a reakciókörülmények között a (II) képletű izomer C-gyűrűje retro-Michael-reakcióban felnyílik, majd a képződő (V) képletű közbenső termék, amelyet a reakció során nem különítünk el, Michael-reakcióban ismét gyűrűt zár, és a termodinamikailag stabilabb (IV) képletű izomerré alakul. Ezt a folyamatot az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerinti eljárással a (II) képletű izomereket még akkor is teljes egészükben (IV) képletű izomerekké alakíthatjuk, ha a gyűrűfelnyílási reakció egyensúlya erősen a (II) képletű izomerek visszaalakulása irányába tolódik el. A (VII) általános képletű vegyületek a 4-es helyzetű amino-csoportot előnyösen a megfelelő acil- vagy tioacil-származék, illetve az azokból levezethető iminoétervagy iminotioéter-származék formájában tartalmazzák. Ennek megfelelően a (VII) általános képletű vegyietekben Z előnyösen —NR5—CY—R6 vagy —N = =C(YR7)—R6 általános képletű csoportot jelenthet — ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport, R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-csoporttal, hidroxil-csoporttal, védett hidroxil-csoporttal, hidroximetil-csoporttal, védett hidroxil-csoportot tartalmazó hidroximetil-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal, alkilamino-csoporttal, dialkilamino-csoporttal, hidroxialkilamino-csoporttal, acilamino-csoporttal, halogénatommal, karboxil-csoporttal, karbalkoxi-cso. porttal, karboxamido-csoporttal és/vagy karboxamidoalkil-csoporttal szubsztituált fenil-, benzil-, fenoximetil- vagy fenoxipropil-csoport, Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent, és R7 jelentése alkil-csoport, és a lánchosszal nem jellemzett alkil-csoportok előnyösen legföljebb 4 szénatomot, míg az acil-csoportok előnyösen legföljebb 7 szénatomot tartalmaznak. A (VII) általános képletű vegyietekben Z előnyösen C6H5—CY—NH— általános képletű csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerekként alkalmazhatók, továbbá egyéb gyógyhatású vegyületek előállításában közbenső termékekként használhatók fel. A találmány szerint előállított termékeket — elsősorban a (VII) általános képletű vegyieteket — ismert módszerekkel, például a korábban idézett közleményekben megadott eljárásokkal egyéb gyógyhatású 6-tia-tetraciklin-származékokká alakíthatjuk. A 6-tia-tetraciklint a találmány szerinti eljárással különösen előnyösen és jó összhozammal állíthatjuk elő. , A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 10,9 g 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-tiokroman-4-on-2-iI)-eti!idén]-2-tiazolin-5-ont (op. : 144 C°) és 5,8 g acetondikarbonsav-monometilészter-monoamidot nitrogén-atmoszférában 100 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 0,87 g 80%-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet egy órán át 20 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez további 2,6 g nátriumhidridet adunk, 10 percig keverjük, majd 100 ml dimetilformamiddal elegyítjük, és a kapott elegyet egy órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
