176111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített metiltio-naftimidazol-származékok előállítására
5 176111 6 hatást biztosító dózist (ED50) probit-analizissel számítottuk ki. E kísérlet szerint a 2-[(5-metil-2-piridil)-metiI-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol ED50-értéke 31 mg/kg p. o., míg a 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol ED50-értéke 12 mg/kg p. o. Az (1) általános képletű új vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat ennek megfelelően a gyógyászatban például a gyomorfekély kezelésére használhatjuk fel. A hatóanyagokat cnter/ilis, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas, közömbös, szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, például vízzel, zselatinnal, arabgumival, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokkal, vazelinnel és hasonlókkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények szilárd kompozíciók (például tabletták, drazsék, kúpok és kapszulák), félig szilárd kompozíciók (például krémek) vagy folyékony kompozíciók (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, és/vagy a készítményekhez adott esetben segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is adhatunk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokkal elegyítve tartalmazhatják. A gyógyászati készítményeket az egyéni igényeknek megfelelően adagoljuk. Orális adagolás esetén általában 100—400 mg, intravénás adagolás esetén pedig általában 5—20 mg hatóanyagot juttatunk naponta a beteg szervezetébe. A kiindulási anyagokként felhasznált (II), illetve (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Keverővei, hőmérővel, hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, 250 ml űrtartalmú szulfonáló lombikba 10,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiolt és 100 ml alkoholt mérünk be, és a kapott szuszpenzióba 4,0 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott átlátszó oldatot forrásig melegítjük, majd 8,2 g 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 600 ml etilacetát és 200 ml víz keverékében felvesszük, és az etilacetátos fázist 2 x 200 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyéből egyszer átkristályosítjuk. 165—167 °C-on olvadó 2-[(2-piridil)-metil-tio]-1 H-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; a termék hidrokloridja 230—231 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 125,0 g 2,3-dihidroxi-naftaIin 3,5 liter 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 60 órán át 240 °C-on, nitrogén-atmoszférában, 30 bar nyomáson rázzuk. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 1,5 liter vízzel mossuk, majd 7 liter etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 2x1 liter 3 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd 2 x 1 liter vizzel extraháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, csontszénen szűrjük, és a színtelenített szűrletet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékhoz 400 ml acetonitrilt adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 128 g így kapott 2,3-diamino-naftalint 900 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba erélyes keverés közben 51,0 g káliumhidroxid 160 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 71,6 g széndiszulfidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 20 cC-on, majd éjszakán át forralás közben keverjük. Ezután az elegyhez 91,0 g káliumhidroxid 370 ml vízzel készített oldatát adjuk; ekkor a szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 50 g csontszénen keresztül szűrjük, és a szűrletet 900 ml vízzel hígítjuk. Az oldatba 60—70 °C-os belső hőmérsékleten, keverés közben 295 ml jégecet és 295 ml víz elegyét csepegtetjük. A kapott szuszpenziót 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot 300 ml vízzel, majd 100 ml etanollal mossuk, végül vákuumban 60 °C-on szárítjuk. A kapott 158.0 g nyers terméket 600 ml dioxjínban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 órán át körülbelül 20 °C-on keverjük, végül a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A csapadékot egymás után 100 ml dioxánnal és 300 ml éterrel mossuk, majd vákuumban 60 C-on szárítjuk. 148.1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiolt kapunk; op.: 303—305 °C. 120 g 2-hidroximetil-piridin és 2 liter vízmentes benzol elegyébe keverés közben, 0—5 cC-on, lassú ütemben 100 ml tionilkloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet éjszakán át körülbelül 20 °C-on keverjük. Az elegyet 0—5 °C-ra hűtjük, és a csapadékot vákuumban kiszűrjük. A csapadékot 1000 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot csontszénen szűrjük, majd 50 °C-on bepároljuk. A maradékhoz 400 ml acetonitrilt adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kivált terméket vákuumban leszűrjük. 121—123 cC-on olvadó 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot kapunk. 2. példa Keverővei, hőmérővel, adagoló tölcsérrel és kalciumkloridos csővel felszerelt, 1 liter űrtartalmú négynyakú gömblombikba 9,4 g 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3- -d]-imidazolt és 250 ml metilénkloridot mérünk be. A szuszpenzióba erélyes keverés és jeges-metanolos hűtés közben 6,7 g m-klór-perbenzoesav 150 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és a beadagolás után az elegyet 5—7 órán át 0—5 cC-on keverjük. Az elegyet 3 x 100 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, 2 x 200 ml vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml toluolból átkristályosítjuk. 145—146 °C-on olvadó 2-[(2-piridil)-metil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk. 3. példa 0,92 g 2-klór-lH-naft[2,3-d]imidazol, 0,57 g 2-merkaptometil-piridin, 15 ml etanol és 4,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 18 órán át visszafolyatás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
