176111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített metiltio-naftimidazol-származékok előállítására
3 176111 4 helyén kilépő csoportot tartalmazó (III) általános képlett! reagenseket használunk fel, míg ha Y helyén kilépő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagokként, e vegyületeket Y' helyén merkapto-csoportot tartalmazó (III) általános képletű reagensekkel reagáltatjuk. A kilépő csoportok közül példaként a következőket említjük meg: halogénatomok, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, savmaradékok, például erős szerves szulfonsavak maradékai [így arilszulfoniloxi-csoportok (például toziloxicsoport) vagy alkilszulfoniloxi-csoportok (például meziloxi-csoport)], alkilmerkapto-csoportok (így metilmerkapto-csoport) vagy alkilszulfinil-csoportok (így metilszulfinil-csoport). A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy oldószer-elegyben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat, így nátrium- vagy káliumhidroxidot, nátrium- vagy káliumhidridet vagy hasonló vegyületeket, továbbá szerves bázisokat, így trietilamint vagy egyéb tercier aminokat alkalmazhatunk. Oldószerként, illetve oldószer-elegyként elsősorban alkoholokat, így etanolt, alkohol—víz-elegyeket, étereket, így tetrahidrofuránt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilénkloridot vagy kloroformot, különösen előnyösen pedig dimetilformamidot alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete viszonylag széles határok között változhat. A reakciót általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozunk. Egy előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy az Y helyén merkapto-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket első lépésben például nátriumhidroxid felhasználásával alkálifém-származékaikká alakítjuk, majd az így kapott termékeket olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben Y' egy reakcióképes észterből levezethető savmaradékot jelent. A reakciót előnyösen dimetilformamidos közegben, bázis távollétében, melegítés közben hajtjuk végre. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, oxidáljuk, és így a kénatomot szulfinil-csoporttá alakítjuk. Oxidálószerként az ilyen típusú reakciók végrehajtására általánosan felhasznált anyagokat, például persavakat (így m-klór-perbenzoesavat), hidrogénperoxidot, perésztereket, nátrium-metaperjodátot, szeléndioxidot vagy mangándioxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így metilénkloridban, kloroformban vagy diklóretánban) vagy egy szénhidrogénben (így benzolban vagy hasonló anyagokban) hajtjuk végre. Ha oxidálószerként hidrogénperoxidot alkalmazunk, a reakciót vízben, ecetsavban vagy hasonló oldószerekben is végrehajthatjuk. Az oxidálószert előnyösen az oxidálandó vegyületre vonatkoztatva kis fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken hajtjuk végre. Egyes (I) általános képletű vegyületek a kiindulási anyagok szerkezetétől és/vagy az alkalmazott eljárásmódtól függően optikai izomerek, illetve racemátok formájában képződhetnek, vagy ha e vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, diasztereoizomer elegyeket vagy racemát-elegyeket is alkothatnak. A diasztereoizomer elegyeket és a racemát-elegyeket a komponensek eltérő fizikai-kémiai sajátságai alapján választhatjuk szét a tiszta izomerekre. A racemátokból önmagukban ismert módszerekkel, például optikailag aktív savakkal végzett sóképzés és frakcionált kristályosítás útján különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket. Az (I) általános képletű vegyületeket a felhasznált kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően szabad bázisok vagy savaddíciós sók formájában kapjuk. Az (I) általános képletű bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez előnyösen olyan savakat használunk fel, amelyek az (I) általános képletű bázisokkal gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat alkotnak. Savakként például sósavat, hidrogénbromidot, foszforsavat, kénsavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, p-toluolszulfonsavat és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóiból önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel a bázisokat, illetve e vegyületeket ugyancsak ismert módon más savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű szulfinil-vegyületek (n = l) savaddíciós sói vizes oldatban csak kevéssé stabilak. Az (I) általános képletű naftimidazol-származékok és sóik gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, továbbá gátolják a stiess-okozta gyomorfekély kifejlődését. Az (I) általános képletű vegyületek gyomorsav-szekréciót gátló hatását a következő kísérlettel vizsgáltuk: Kutyák gyomorfenekének egy részét a Heidenhaintechnika szerint [J. Rudick, L. S. Semb és L. M. Nyhas: J. Surgical Research 7, 383—398 (1967)] zsák alakjában elválasztottuk a gyomor többi részétől. Az így kialakított zsákba acélkanült vezettünk, és a kanült a gyomorszájon keresztül vezettük ki az állatok szervezetéből. A kísérletet az operáció okozta seb begyógyulása után éber kutyákon hajtottuk végre. Az állatoknak intravénás infúzió formájában 40 pg/kg/óra 4-metil-hisztamin-dihidrokloridot (a hisztamin-H2 receptorok működését szelektíven fokozó hatóanyag) adtunk be a gyomornedv-szekréció fokozása érdekében, és az állatok gyomornedvéből 15 percenként mintát vettünk. Amikor a minták térfogata és pH-ja állandó értéket ért el, az állatoknak orális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, és meghatároztuk azt a hatóanyag-mennyiséget, amely a 4-metil-hisztaminnal kiváltott gyomorsav-szekréciót 60—80%-kal gátolja. A 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazoI (LD50 egér: >8000 mg/ kg p. o.) és a 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol (LD50 egér: >5000 mg/kg p. o.) esetén ez a dózis 3 mg/kg p. o. volt. A stress-okozta gyomorfekély kifejlődésének gátlását a következő módszerrel vizsgáltuk : A hatóanyagot orális úton 140—160 g testsúlyú nőstény patkányoknak adtuk be, és a patkányokat közvetlenül ezután egy 7 cm magas, 22,5 °C-ra felfűtött vízfürdőbe helyeztük. Minden egyes kísérletsorozatban 10 patkányt használtunk fel. 6 óra elteltével a kezeletlen patkányokon a stresshelyzet következtében gyomorfekély fejlődött ki. A kezelt állatokat 6 óra elteltével leöltük, és megszámláltuk a fekélymentes állatokat. Az állatok 50%-ánál védő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
