176100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(1-prazolil)-oridazin-származékok előállítására
7 176100 8 eteres, illetve a kívánt szerves sav metanolos, etanolos, A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek izopropanolos, éteres vagy acetonos oldatát. A kicsapó- PGA-izomeráz-gátló hatását Jones és társai módszerédott sót szűréssel elkülönítjük és átkristályosítjuk. Szervetlen savként előnyösen használható a sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav; szerves sav- 5 ként a borkösav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy a 4-toluol-szulfonsav. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását 30 mg/kg Pentobarbitállal [5-etil-5-(l-metil-butil)-barbitursav] i. p. narkotizált 10 2—4 kg súlyú, vegyes nemű macskákon végeztük (L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1970). Az anyagokat 5—2,5—1 mg/kg dózisban adtuk, 15 összehasonlító anyagként Hidralazin-hidrokloridot (1- -hidrazino-ftalazin) használtunk. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását a következő táblázatban mutatjuk be : Példa száma Vérnyomáscsökkenés 1 mg/kg % Akut toxicitás LDS, egéren mg/kg po. 19. 30 200 20. 40 100 23. 40 ~ 150 24. 15 100 27. 20 >200 41. 40 >200 Hidralazin HC1 40 200 A 41. jelű vegyület vérnyomáscsökkentő hatását spontán hipertenzív patkányokon (Wistar—Okamoto) is vizsgáltuk [Arzn. Forsch., 6, 222 (1956)]; éber állatokon orális kezelés után indirekt módszerrel mértük a 35 szisztől és vérnyomást az artéria caudalis-ban. A 41. jelű vegyület a Hidralazinnal azonos dózisban ugyanolyan hatáserősséget biztosított, ugyanolyan hatástartam mellett; igen előnyös sajátsága azonban a Hidralazinnal szemben, hogy rendkívül kedvezőek a toxicitási viszo- 40 nyai, tachycardiát nem okoz, s a prosztaglandín katabolizmust gátló sajátsága miatt további előnyöket biztosít, főként renalis hypertonia esetében. vei mértük [Biochim. Biophys. Acta 280, 558 (1972)] sertés-vérplazma-eredetű PGA-izomeráz-készítménnyel, míg a vegyületek PGDH-gátló hatását Marrazzi és Matschinsky módszerével mértük [Prostaglandins 1, 373 (1972)] sertéstüdőből nyert PGDH-készítménnyel. Néhány vegyület PGA-izomerázgátló és PGDH-gátló hatását a következő táblázatban mutatjuk be: í50„/o gátlási szintek mM-végkoncentrációban A példa száma PGDH PGA-izomeráz 13. 0,20 0 16. 0 0,13 18. 0 0,020 19. 0 0,025 24. 0 0,060 27. 0,11 0 28. 0 0,080 41. 0 0,070 45. 0 0,12 (Megjegyzés; IJ0O/,=a vegyület azon koncentrációja, amely az adott enzim működését 50%-ban gátolja.) A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-(3,5-Dimetil-l-pirazolil)-piridazin 4,4 g (0,04 mól) 3-piridazinil-hidrazin, 4,0 g (0,04 mól) acetil-aceton és 25 ml alkohol elegyét 5 órán át forraljuk, majd az alkoholt vákuumban lepároljuk, és a maradékot petroléter-izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 2,95 g (42,5%); op.: 42—43 C°. Mindenben az 1. példa szerint eljárva az így előállított vegyületeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat A példa sorszáma 1 A vegyület neve i Olvadáspont C° Hozam* 2. 3-( 1-Pirazolil)-piridazin 100—1 52 3. 3-Klór-6-(3,5-diciklopropil-l-pirazolil)-piridazin 102—5 78 4. 3-Hidroxi-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 249—252 57,5 ___ 5. 3-Klór-6-(3,5-dietil-l-pirazolil)-piridazin 103—4 51 __ 6. 1 3-Klór-6-(3,4,5-trimetil-l-pirazolil)-piridazin 138—141 63 ___ 7. : 3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-etil-l -pirazolil)-piridazin 84—5 56 ____ 8. 3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-izopropil-l-pirazolil)-piridazin 68—79 46,5 ___ 9. 3-Klór-6-(3,5-dimetil-4-ftálimido-l -pirazoliI)-piridazin 222—4 46 __ 10. j 3-Karbamoil-6-(3,5-dimetil-1 -pirazolil)-piridazin 256—7 95 ___ 11. 3-Ciano-6-(3,5-dimetil-l-pirazolil)-piridazin 187—9 69,5__ Megjegyzés. * preparatív hozamok 4
