176100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-(1-prazolil)-oridazin-származékok előállítására
5 176100 1793); a 3-ciano-6-piridazinil-hidrazin (165 304 Isz. magyar szabadalmi leírás) és az amino-csoporttal helyettesített piridazinil-hidrazinok [lásd például J. Med. Chem., 18, 741 (1975)], az irodalomban nem ismert piridazinil-hidrazinokat pedig a kísérleti részben írjuk le. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben R2 jelentése klór- vagy brómatom, R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy klóratom, előnyösen azon I általános képletű vegyületekből készíthetjük, melyekben R2 jelentése hidrogénatom, olyan módon, hogy az előbbieket elemi halogénnel vagy halogénátvivő szerrel, például szulfurilkloriddal reagáltatjuk, előnyösen 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten. Célszerű a reakcióhoz valamilyen halogénezett oldószert, például széntetrakloridot vagy kloroformot használni. Azon I általános képletű vegyületek előállítása, melyekben R2 nitro-csoportot jelent, R4 jelentése pedig hidrogén- vagy klóratom, a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek nitrálásával történhet, előnyösen például nitráló savval, vagy salétromsav és ecetsav elegyével, célszerűen 0— 50 C° hőmérsékleten. Azoknak az I általános képletű amino-vegyületeknek, ahol R2=NH2 csoport, az előállítása előnyösen a megfelelő nitrovegyületek katalitikus redukciójával — célszerűen palládium-csontszénen — hajtható végre. 10— 40 C° hőmérsékleten; célszerű a reakcióhoz valamilyen rövidszénláncú alifás alkoholt használni oldószerként. Az ilyen I általános képletű amino-vegyületek azonban a megfelelő ftálimido-vegyületek hidrazinnal történő deftalilezésével is elkészíthetők, előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholt használva oldószerként, célszerűen az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Ab) eljárásváltozat értelmében a IV általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakítását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyületet előbb N'-atomján alkálifém-, például nátriumsóvá alakítjuk, előnyösen erősen poláris, protonmentes oldószerben — amilyen például a dimetilformamid vagy a dimetilszulfoxid —, célszerűen 0— 50 C° hőmérsékleten, majd az így kapott alkálifém-sót reagáltatjuk az V általános képletű vegyülettel, célszerűen ugyanazon oldószerben, 0—60 C° hőmérsékleten. A IV általános képletű vegyületek közül egyesek az irodalomban ismertek, így például a 3,5-dimetil-pirazol [II Farmaco 16, 527 (1961)], a 3,5-dietiI-pirazol [J. Org. Chem., 20, 1681 (1955)] vagy a 3,5-difenil-pirazoI [L. Ann. Chem., 618, 110 (1958)]; az irodalomban nem ismert 3,5-diszubsztituált-pirazolokat a kísérleti részben írjuk le. Az V általános képletű vegyületek közül a 3-klór-piridazin ismert az irodalomban (Bull. Soc. Chim. France, 1957, 1793), a 3,6-diklór-piridazin pedig kereskedelmi forgalomban kapható termék. Az a) változat szerint a III általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületekké alakítását — ahol R4 jelentése hidroxil-, karbamoil-, ciano-, —NR7— —NHR8 vagy —NR9R10 általános képletű csoport (ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fenti, de R7 és R8 nem jelenthet 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoportot) — úgy végezzük, hogy a III általános képletű vegyületet a II általános képletű vegyülettel úgy hozzuk kölcsönhatásba, hogy oldószerként kis molekulasúlyú alifás alkoholt használunk, előnyösen annak forráspontján. Azon I általános képletű vegyületek előállítását, melyekben R4 jelentése —NR7—NHR8 általános képletű csoport — ahol R7 vagy R8 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoport — úgy végezzük, hogy egy olyan hidrazin-vegyületet, melyben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, R4 jelentése pedig hidrazin-csoport, klór-hangyasav-észterrel vagy dietil-pirokarbonáttal reagáltatunk, előnyösen 0—120 C° hőmérsékleten, célszerűen valamely halogénezett oldószerben — amilyen például a diklórmetán — vagy piridinben, amely egyúttal savmegkötő szerként is szolgál. A c) változat szerint a VI általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy a komponenseket rövidszénláncú alkoholokban vagy éterekben — amilyen például a dietiléter vagy a tetrahidrofurán — mint oldószerekben, előnyösen 10—100 C° hőmérsékleten hevítjük. Célszerű esetenként valamilyen szerves bázist mint nukleofil katalizátort alkalmazni. A VI általános képletű béta-keto-karbonsavészterek jórészt ismertek az irodalomban, így általában vagy a cián-ecetészterek Grignard reakciójával vagy a metil-keton származék alkoxi-karbonilezésével állíthatók elő [lásd például J. Am. Chem. Soc., 63, 2252 (1941) és 67, 2197 (1945)], másrészt kereskedelmi forgalomban kapható termékek, mint például az acetecetsav-észterek. A d) változat értelmében a VII és III általános képletű vegyületek reagáltatásakor ugyanúgy járunk el, mint a VI és III általános képletű vegyületek kölcsönhatása során. A VII általános képletű vegyületek jórészt ismertek az irodalomból, így például a 3-imino-butiro-nitril, melyet az acetonitril fémnátrium jelenlétében történő önkondenzációjával állítanak elő [J. Am. Chem. Soc., 64, 152 (1942)], vagy a benzoil-acetonitril, melyet az acetonitril benzoilezésével készítenek [J. Am. Chem. Soc., 69, 990 (1947)]. A c) változattal kapott Vili általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületekké alakítását — ahol R3 jelentése klóratom — célszerűen úgy végezzük, hogy a VIII általános képletű vegyületet klórozó szerrel, mint amilyen a foszforoxiklorid, foszforpentaklorid vagy ezek keveréke, előnyösen 30—120 C° hőmérsékleten reagáltatjuk — esetenként valamely tercamin, például dimetil-anilin mint savmegkötő szer jelenlétében —, majd kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet HNR7—NHR8 általános képletű hidrazinnal vagy HNR9R10 általános képletű aminnal (ahol R7, R8, R9 és R10jelentése a fenti) hozzuk kölcsönhatásba oldószerben vagy anélkül, célszerűen 50—180 C° hőmérsékleten. Oldószerként célszerű valamely poláris oldószer — például dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid — alkalmazása. Az a), c) vagy d) eljárásváltozattal nyert, IX általános képletű vegyületek olyan I általános képletű vegyületekké alakításakor, ahol R4 jelentése klóratom, ugyanúgy járunk el, mint a VIII általános képletű vegyületek klórozó szerrel történő reagáltatásakor. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű bázist például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy éterben oldjuk, és az oldathoz hűtés közben csepegtetjük a kívánt szervetlen sav metanolos, etanolos vagy 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
