176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
19 176076 20 reagáltatva, halványsárga amorf szilárd termék alakjában 0,5 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-1 -ureido/-oc-fenil-acetamido]-penicil lánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,99; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1775, 1740—1620. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm) : 1,41 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5,3—5,8 (3H, m), 6,6—7,5 (8H, m). Ultraibolya spektrum (C2H5OH)Xmax (nm): 270, 295. Színreakció vas(lIl)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 10. példa (1) 10,00 g amoxicillin-trihidrát 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült szuszpenziójához 15—20°-on hozzáadunk 11,8 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, és a keverést a szuszpenzió tisztulásáig folytatjuk. A víztiszta oldathoz a 8. példa (1) szakasza szerint 4,00 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamidból előállított és 30 ml vízmentes diklór-metánban oldott N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-metil-karbamoil-kloridot csepegtetünk. A reakciókeveréket 5—10°-on 1,5 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A száraz maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 50 ml hideg n sósavat adunk. A szerves réteget elválasztjuk, 200 ml hideg, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és összesen 300 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat egyenként 150 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re beállítottuk, etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget elválasztva, hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva, csökkentett nyomáson szárazra bepárolva és a maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, fehér por alakjában 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,40. Hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez). Kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1770, 1720—1620, 1510. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 1,45 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,^8 (6H, s), 3,11 (3H, s), 4,23 (1H, s), 5,3—5,8 (3H, m), 6,6—7,8 (7H, m). 11. példa A 10. példa szerint előállított 1,0 g fehér port 30 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz jeges vízzel való hűtés közben 0,47 ml, 29%-os ammóniát csepegtetünk. A keverést 0 és 5° között további 30 percig folytatjuk, majd az oldatot 50 ml hideg n sósavba öntjük, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, és 50 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget 50 ml etil-acetáttal mossuk, és miután pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re beállítottuk, 100 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureidó/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamído]-peniciIlánsavat kapunk. A termék infravörös, magmágneses rezonancia és ultraibolya spektrumai, vékonyrétegkromatogramjának Rfértéke és a vas(IJJ)-kloridos színreakció eredménye ugyanaz, mint a 8. példa (5) szakaszában kapott terméké. 12. példa A 10. példa szerint eljárva, de 10,00 g amoxicillin-trihidrát helyett 9,64 g ampicillin-trihidrátot használva, fehér por alakjában 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-«-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,44; hordozó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: v*ax (cm-1): 3700—2300, 1780, 1720—1620,1510. Magmágneses rezonancia spektrum (DCD13, 60 MHz): 8 (ppm): 1,48 (6H, s), 2,27 (6H, s), 3,18 (3H, s), 4,34 (1H, s), 5,35—5,75 (3H, m), 7,1—7,6 (8H, m). 13. példa A 12. példa szerint előállított 1,0 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4- -diacetoxi-benzoil)-2-metil-l-ureido/-a-feniI-acetamido]-penicillánsav 5 ml metanollal készült oldatához keverés közben és a hőmérsékletet —15 és —10° között tartva, hozzácsepegtetünk 3 ml metanolos ammóniaoldatot (0,075 g/ml), majd a keverést ugyanezen a hőmérsékleten további 10 percig folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges vízzel való hűtés és keverés közben 20 ml 5%-os sósav és 20 ml etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, a visszamaradt vizes réteget 20 ml etil-acetáttal újra extraháljuk, és az elválasztott szerves réteget az előzetesen elválasztott szerves réteggel egyesítjük. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, és 100 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget etil-acetáttal mossuk, és pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re beállítva, 30 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml n-hexánnal kezelve, 6-[D(—)-a-/3- -(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-1 -ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat kapunk. A termék infravörös, magmágneses rezonancia és ultraibolya spektrumai, vékonyrétegkromatogramján kapott Rf-értéke és vas(III>-kloriddal kapott színreakciójának eredménye ugyanolyan, mint a 9. példa (2) szakaszában kapott terméké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
