176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
21 176076 (1) A 8. példa (1) szakasza szerint eljárva, de 15,0 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamid helyett 15,84 g N-etil-3,4-diacetoxi-benzamidot használva, N-(3,4-diacetoxi-benzoil)-N-etil-karbamoilkloridot kapunk. Ezt a terméket 14,00 g D(—)-fenil-glicinnel a 8. példa (2) szakasza szerint reagáltatva, 14,0 g D(—)-x-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-etil-l-ureido]-oc-fenil-ecetsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,54; hordozó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: vjj;“' (cm'1): 3700—2300, 1775, 1750, 1700, 1510. Magmágneses rezonanciaspektrum (CDC13,60 MHz): 8 (ppm): 1,10 (3H, t, J=7 Jz), 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, q, J=7 Hz), 5,53 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,2—7,5 (8H, m), 9,70 (lH,d, J=6,5 Hz). (2) A 8. példa (3)—(5) szakaszai szerint eljárva, 10,0 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoiI)-3-etiI-l-ureido]-x-fenil-ecetsavból fehér amorf szilárd termék alakjában 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-etiI-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsavat állítunk elő. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,42; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: v*®x (cm '): 3700—2300, 1775, 1750—1620,1515. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 0,8—1,3 (3H, m), 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,4—4,0 (2H, m), 4,23 (1H, s), 5,3—5,8 (3H, m), 6,7—7,5 (8H, m). Ultraibolya spektrum (C2H5OH) Xmax (nm): 265 (széles váll), 292. Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 14. példa 15. példa (1) A 8. példa (1) szakasza szerint eljárva, de 15,00 g N-metil-3,4-diacetoxi-benzamid helyett 4,5 g N-metil-3,4,5-triacetoxi-benzamidot használva, N-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-N-metiI-karbamoil-kloridot kapunk. Ezt a terméket a 8. példa (2) szakasza szerint 4,5 g D(—)-fenil-glicinnel reagáltatva és feldolgozva világos vörös por alakjában 3,0 g D(—)-a-[3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3- -metil-l-ureido]-«-fenil-ecetsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,51 ; hordozó: 60 F2J4 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: v*fx (cm-1): 3700—2300, 1780, 1750—1570, 1510. Magmágneses rezonancia spektrum(CDCl3,60MHz): 8 (ppm): 2,21 (9H, s), 3,14 (3H, s), 5,49 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,1—7,5 (7H, m), 9,88 (1H, d, J=6,5 Hz). (2) A 8. példa (3)—(5) szakaszai szerint eljárva, 1,1 g D(—)-a-[3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavból halványbarna, amorf, szilárd termék alakjában 0,4 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,36; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum (cm '): 3700—2200, 1770, 1740—1620,1515. Magmágneses rezonanciaspektrum (DMSO—d6, 60 MHz) 8 (ppm): 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5,2—5,8 (3H, m), 6,5 (2H, s), 7,1—7,5 (5H, s). Ultraibolya spektrum (C2H5OH) Xmax (nm): 260 (széles váll), 270 (széles váll), 285. Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétkék). 22 16. példa 1 mól ampicillin-trihidrátot 1,2 mól N-metil-izocianáttal reagáltatunk, és a keletkezett 4 g 6-[D(—)-oc-(3-metil-l-ureido)-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat 40 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, majd jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 5 ml N,0-bisz(trimetiI-szilil)-acetamidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten teljes feltisztulásáig keverjük, majd 5°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 3,8 g 3,4-diacetoxi-benzoilklorid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot a 10. példa szerint feldolgozva, 3,5 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-feni!-acetamido]-penicilIánsavat kapunk. A termék infravörös és magmágneses rezonancia spektruma azonosa 12. példában kapott termékével. 17. példa A 9. példa (1) szakasza szerint előállított 2,5 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 1,4 ml N-metil-morfolint, majd 1,42 mletil-klór-karbonát 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. 3 órai keverés után a vegyes savanhidridet diklór-metánban oldva kapjuk. Ettől elkülönítetten 5,8 g 6-amino-penicillánsav 30 ml diklórmetánnal készült szuszpenziójához 5,3 g trietil-amint csepegtetünk, és teljes feltisztulásig keverjük. Az így kapott víztiszta oldatot — 20°-on hűtjük, és hozzákeverjük az előzetesen előállított vegyes savanhidridet, 1,5 óra hosszat keverjük, majd 10%-os sósavval és utána telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk. A szerves réteget elválasztva, vízmentes magnézium-szulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, 2,5 g 6-[D( — )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-x-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk. A kapott termék vékonyrétegkromatogramjának Rf-értéke, infravörös és magmágneses rezonancia spektruma azonosa 12. példában kapott termékével. 18. példa (1) A 9. példa (1) szakasza szerint előállított 0,50 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-fenil-ecetsavat és 0,13 g 1-hidroxi-benztriazolhidrátot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
