176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
17 176076 18 get elválasztjuk, 100 ml etil-acetáttal háromszor mossuk, és miután pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re beállítottuk, etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátriumklorid-oldattal mosva, vízmentes nátrium-szulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, halványsárga por alakjában 14,5 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metiI-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték=0,51 ; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott bevonatos lemez). Kifejlesztés: 25:5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: (cm '): 3700—2300, 1770, 1740, 1700—1680, 1510. Magmágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 2,28 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 7 Hz), 6,6—7,6 (7H, m), 9,50 (1H, d, J = 7 Hz). Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív. (3) 2,0 g D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav 20 ml metanollal készült oldatához jeges vízzel való hűtés közben hozzácsepegtetünk 3 ml 29%-os ammóniaoldatot, majd a hőmérsékletet 0 és 5 között tartva, a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakciókeverékhez 50 ml n sósavat adva, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és 70 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk, és 100 ml etil-acetáttal mossuk. A kivonat pH-ját 2n hideg sósavval 2,5-re állítjuk be, és a vizes réteget 200 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az elválasztott szerves réteget hideg, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Száraz maradékként fehér por alakjában 1,3 g D(—)-a-[3-(3,4- -dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat kapunk. (4) Foszforpentaklorid fölött tökéletesen megszárított 0,70 g D( — )-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-urcido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat feloldunk 0,30 g 1-hidroxi-benztriazolt tartalmazó 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldathoz nitrogénatmoszférában és jégfürdőben O'-on való hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,48 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid vízmentes tetrahidrofuránnal készült 8 ml oldatát. A keverést további 2 óra hosszat folytatjuk, és az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A csapadékként kivált N,N-diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szüredékben levő D( —)-»-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-(4-hidroxi-fenil )-ecetsav-l-benzotriazolilésztert a következő reakcióban használjuk fel. (5) 50 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendált 0,84 g 6-amino-penicillánsavhoz nitrogénatmoszférában 15—20 -on hozzáadunk 2,0 ml N,0-bisz(trimetil-sziIil)-acetamidot, és a keverést az oldat teljes tisztulásáig folytatjuk. A víztiszta oldathoz hozzácsepegtetjük a fenti (4) szakaszban előállított termék tetrahidrofurános oldatát, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 5 és 10 között tartjuk. A keverést a hozzáadás után további 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A maradékhoz 100 ml etil-acetátot és 80 ml hideg n sósavat adunk. A szerves fázist elválasztjuk, hideg, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és összesen 200 ml hideg, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattul háromszor extraháljuk. Az elválasztott vizes réteget 150 ml etil-acetáttal mossuk, és pH-ját hideg 2n sósavval, 2,5-re beállítva, 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget hideg, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf termék alakjában 0,7 g 6-[D( -)-a--/3-(3,4-dihidroxi-benzoiI)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték 0,38; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: v£“„r (cm '): 3700—2300, 1770, 1750—1620. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—dfi, 60 MHz): 8 (ppm): 1,42 (3H, s). 1,55 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,20 (1H, s), 5,3—5,7 (3H, m), 6,5—7,4 (7H, m). Ultraibolya spektrum (C2H,OH) (nm): 275, 280 (széles váll), 290 (széles váll). Színreakció vas(lll)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 9. példa (1) A 8. példa (2) szakasza szerint eljárva, de 15,40 g D(—)-p-hidroxi-fenil-glicin helyett 14,00 g D(- )-fenil-glicint használva, halványsárga porként 15,0 g D( — )-x-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-mctil-l-urcido]-*-fenil-ceetsavat kapunk. Vékonyrétegkromatogramja: Rf-érték —0,52; hordozó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott elöbevonatos lemez); kifejlesztés: 25: 5: 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav eleggyel. Infravörös spektrum: v£"' (cm '): 3700—2400, 1775, 1740, 1700, 1510. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 2,29 (6H, s), 3,12 (3H, s), 5,35 (1H, d, J-7 Hz), 7,2—7,6 (7H, m), 9,65 (1H, d, J = — 7 Hz). A fenti vegyülctet a következő módon is előállíthatjuk: D( —)-fenil-glicin és N-metil-izocianát reagáltatásával előállított 6,4 g C(- )-a-(3-metil-l-ureido)-a-fenil-ccctsav, 50 ml tetrahidrofurán és 7 g trímetíl-sz.ililklorid keverékéhez 10 alatti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 6,4 g trietilamint. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket 40—50 -on egy óra hosszat tovább keverjük, majd 10 alatti hőmérsékletre hűljük le, és hozzácscpegtetjük 7,9 g 3,4-diacetoxi-benzoilklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a keverést 50 -on további 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcíókeveréket 10 -nál alacsonyabb hőmérsékletre hütjük, kevés metanolt adunk hozzá, és az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepárolva, a maradékot kovasavgéllel (Wako Junyaku K. K. japán cég által gyártott Wako-gel C—200) töltött oszlopon kromatografálással, 3,4% metanolt tartalmazó kloroformmal tisztítva, fehér porként 5 g terméket kapunk. (2) A 8. példa (3) szakasza szerint eljárva, de D(— )-z-{3-(3,4-diacetoxi-benzoilF3-metil-l -ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav helyett D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]-a-feniJ-ecetsavat használva, és a kapott terméket a 8. példa (4) és (5) szakaszai szerint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
