176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
9 176076 10 változhat. A reakciót rendszerint —30 és +35 °C közötti hőmérsékleten néhányszor tíz perctől 24 óráig terjedő idő alatt, előnyösen — 10 és +20 °C közöiti hőmérsékleten 0,5—5 óra alatt hatjuk végre. A reakciókeverékből a célvegyületet bármely olyan eljárással elkülöníthetjük, amelyet a penicillin elválasztására használni szoktak, például szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, kloroformmal vagy etil-acetáttal extrahálhatjuk; kromatografálhatjuk kovasavgélen, ioncserélő gyantán, térhálósított dextránon, sztirol vagy akrilát-észter nagy pórusú polimerjén stb. A találmány további tárgya eljárás olyan I általános képletű penicillánsav-származékok és sóik előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R3 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent. Az eljárás lényege, hogy egy XVI általános képletű a-ureido-benzil-penicillint — ebben a képletben R, az I általános képletre fent megadott jelentésű, R22 hidrogénatomot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — vagy ennek egy reakcióképes származékát egy XVII általános képletű benzoil-ha'ogeniddel — ebben a képletben n és R34 a fent a XIII általános képletre megadott jelentésű, és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, és ha szükséges, Y-t hidrogénatommá alakítjuk; így olyan XV általános képletű penicillánsav-származék vagy ennek egy sója keletkezik, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent. A XVI általános képletű a-ureido-benzil-penicillin reakcióképes származéka olyan penicillin-származék, amelynek amin-végcsoportja reakcióképes alakká aktivált. Az aktiválást például trimetilszilil-csoport bevitelével hajtjuk végre. Ebben az eljárásban a XVI általános képletű vegyület Y védőcsoportja és a védőcsoport eltávolításának célszerű módszere ugyanaz, mint amit a III általános képletű vegyülettel kapcsolatban leírtunk. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. Ebben a reakcióban hasznos oldószer az iners szerves oldószer, például diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahidro-furán, etil-acetát, dioxán és hasonlók. Mindegyik vízzel elegyíthető oldószer vizes elegyként is használható. A reakciót a reagensektől és a használt oldószertől függően általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete általában —10 °C-tól szobahőmérsékletig, előnyösen 0 °C-tól 10 °C-ig terjedhet. A reakció időtartama a hőmérséklettől és a használt oldószertől függően néhányszor tíz perc és többször tíz óra között változhat. A réakciót általában —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, rendszerint 1—48 óra alatt, előnyösen 0—10 °C-on, 1—10 óra alatt hajtjuk végre. A reakciókeverékből a célvegyületet bármely, a penicillinek elkülönítésére szokásosan használt módszerrel elkülöníthetjük, például szerves oldószerrel, így diklór-metánnal, kloroformmal vagy etil-acetáttal extrahálhatjuk; kromatografálhatjuk kovasavgélen, ioncserélő gyantán, térhálósított dextránon, sztirol vagy akrilát-észter nagy pórusú polimetjén stb. Az I általános képletű célvegyület optikai izomerjét, például D- vagy L-izometjét úgy állíthatjuk elő, hogy szokásos izomerszétválasztási módszert, például a J. P. Grcenstein, M. Winitz, „Chemistry of the Amino Acids", 1. kötet, 715—760 old., John Wiley and Sons, N. Y. (1961) műben leírt módszert alkalmazva, aminosavként vagy szubsztituált ureido-fenil-ecetsavként optikailag aktív kiindulási vegyületet használunk. A találmány szerinti célvegyületet és sóit a többi penicillin-vegyületekhez hasonló módon a különféle beadásmódokra alkalmas, különféle gyógyszerkészítményekké dolgozhatjuk fel. Ezért a találmány további tárgya eljárás emberek vagy állatok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A készítményeket szokásos gyógyszerészeti hordozóanyag, hígító- és/vagy kötőanyag használatával állítjuk elő. Injekcióra alkalmas emulziót, oldatot vagy szuszpenziót vízben vagy olajos vivöanyagban készíthetünk. Szokásos végbélkúp alapanyagot, például kókuszolajat vagy egyéb glicerídeket használva, végbélkúpokat is előállíthatunk. A hatóanyagtartalom a beadás módjától függően változik, de általában 0,1%-nál több, például 5—99%, előnyösen 10—60% lehet. Az embereknek beadható adagmennyiség felnőtteknél rendszerint napi 100—3000 mg. Bár a hatóanyag beadható mennyisége a testsúlytól, a kortól, a kórtünetektől, a beadás módjától és gyakoriságától függ, felnőtteknek előnyösen naponta 500—2000 mg mennyiséget adhatunk be. A találmány szerint előállított vegyületek közül többet sokféle baktériummal szemben mutatott legkisebb gátló koncentrációjuk (LGK) alapján vizsgáltunk, és összehasonlítottuk a karbenicillin (karboxi-benzil-penicillin) legkisebb gátló koncentrációjával. Az eredményeket táblázatban foglaltuk össze. A következő vegyületeket vizsgáltuk : (1) 6-[D(—)-a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsav, (2) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-x-fenil-acetamidoj-penicillánsav, (3) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-ureido/-oc-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-peniciIlánsav, (4) 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsav, (5) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-x-(4-hidroxi-feml)-acetamidoj-penici!lánsav, (6) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (7) 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-trihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (8) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-etil-l-ureido/-«-fenil-acetamido]-penicillánsav, (9) 6-[D(—)-x-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l--ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsav, (10) 6-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-1 - -ureido/-x-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-peniciIlánsav, (11) 6-[D(—)-«-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-x-fenil-acetamidoj-penicillánsav, (12) 6-[D(—)-a73-(3,4-diacetoxi-benzoiJ)-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav, (13) 6-[D(—)-a-/3-(3,4,5-triacetoxi-benzoiI)-1 -ureido/-a-fenil-acetamidoj-penicillánsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
