176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására

11

176076

12

n-ri - ^ -00 00 »/*) 00 ÍN so 00 M h« - ^

00

r-OO'OOf^^-OOOQOOO^OO

un © \/,i OOO^íN

Vi!

ÍN ÍN ÍN so

Tt ÍN ^ t— 3* t— Tf t/1 ÍN ÍN ÍN ~

©* o” <N o" rí rí o' © «3 O* o' —*' ©‘ ©" O* O*

ÍN ÍN SO 00

— ÍN ^ -h 't ^ ^ ^ ^ 'í r-; "t ^ ^ ’—<_

o' o' rí ©* ©* O* cT <*1 —‘ o’ ©" ©’ ©* o" ©* o"

Vü VI i VII

ÍN 00 s0 vD

»- r« — Tf r- ÍN <N ^ Tt ir^ fN (N N -H

o' O* rn ©‘ o' o' o“ no o" o” o" ©* ©" o"

VI! VII VII VII

trt íN 00

fN rf <n — ÍN ^ r*^ fN <N rf —^ ^ ÍN

©* o" v© o* o' o' o <^T ©* o" o" o" ©* ©" o" ©"

O'O^iAO'fl'O'ff'O'OOO'MNO'O'ONO'

o - n o O O *“t ^ ^ ^ r-; ^ ^ **\ O O ©T o" vO o" ©" ©’ o" ©" o" ©*" o' fi O* O o" OV V V V Vi V V

00 00 r- «/i

o’ o’ ÍN

VÜ Víl ~

OOOOOOOOsC

nOOOíNW^OOOOOOOO

r*. r- vi «/i r-» ^ ín r-^ r-^ r- r-*

o" ©~ o" o" ~' —•’ o" fi \o cT O* O*' o"

VII

OO'O 00 00'O'O^íN Vt 'OÍNVOOO

r- •/-> r-». r- »/i ín —^ in ín vi </i i/i r~*

o*" *■—" */l O* o" rí ~ rí fi íN \C íN •— rí »—«" o"

11,t ÍN i,n — ^ w.|

OOOOÍNOOOOOOOOOOOOOOOOVOOOOOOOOO

r— r— r-- r~^ i—i—r-_ r-^ r-^ u*^ r- r*^ r*^ r-^

O* o' fi rí o’ o' o’ ©* o“ cT o" rí o" o' o" o"

VII VII VII VII VII VII VII VII VII VII VI! VII VII

OOOOtrtOOOOOOOOÍNOOOOOOOOOOOOOOOO r-r-iNr-r-r-r- — r-r-r-r^r^r-'r-r^

r-0' o'

VII VII

Tt Tf

cT o*

' o o ö o"

VII VII VII VII

r^OOOOOOOO

so

8 52

00 00 SO *r*

r- V h vi «A 't tT N o O“ Q O O* rí ín <0 O* O“ O“

8 ^ V

ITi — IO SO 00

0„ ín ín ^ — O ro' o" rí o" 0* o’ o' *-*“ o” o' o”

VII

rj 1/1 in vi vi

— íN — o o o o

* o' o" o o"

v v v v

ín »n «/■> so

1— — O ^ rf íN íN «o ÍN rf

o' O* rn O* o" o' o" so" rí rí rí

«0- ÍN « o

o* o" ©‘ 0’

V

Tf Tf ÍN « <- N

o' o' so“ o" cT 0“ 0“

SO 00 V-> 00 1/1 »/I I/"*

Tfv->r-»OfNr-»i— 000 rí rí o" o" o* ©“ o* o* o'

V V V V

u

C'

ÍN

ÍN

A

3

•—J

'A

3

< Ő

•— 3

0

0

X

x -p

(J

&

•A

u.

3

3

A —t

u.

3

3

22 00

z

"n

X)

<N

’C

Í!J

§i

2 3

»-* d»

ÍN K

ÍN ^

^ s

U I

V A1 00 VI VI

ín f««. P-» r*-*

<N O I I I I

P5 2 2 Z « m eo

7I\<zzz-I À X o o o

r3 ej f3 cl eu cl cű

(A CA W rS) t/) t/i &)

OOOOOOO

.£ .£ .£ .£ .E .S .£

*5) *a Sb Sb 'm ’3) öb

3 3 3 3 3 3 3

* 8 — .

lí.

3 n

Æ 5

S

O C D. — X

.3 ^ _g

■g ^ ü

•r ^ n

» 13 2

•g .2? J

V7 _C «

tÜ V3 V2

s í®

o.

23 I

"dl t/i

•s g æ a

U o

3 £

(A 'A <A <A (A <A <A

a C3

ç c

3 3 3 3 3 3 3

3 3 3 3 3 3 3

U U Ô O U GJ ü

35 Ä W &> <A A A

ÛL« CU CL, Ûm CL CU Û*

A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

5 1. példa

(1) 7,5 g 3,4-diacetoxi-benzamid 80 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához keverés és hűtés közben hozzáadunk 10,1 g oxalil-kloridot. A reakciókeveréket

10 lassan a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 13 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után az oldószert és a fölös oxalil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott (3,4-diacetoxi-benzoil)-izocianátot 15 a következő reakció számára 40 ml diklórmetánban oldjuk.

(2) 12,8 g ampicillin-trihidrát 100 ml vízmentes diklórmetánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 40 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-20 -acetamidot, és a keverék teljesen tisztává válásáig keverjük. A kapott víztiszta oldathoz hozzácsepegtetjük az (1) pontban kapott termék diklór-metánnal készült oldatát, és közben az oldat hőmérsékletét 5—10°-on tartjuk, majd a keverést ezen a hőmérsékleten 2 óra 25 hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, a száraz maradékhoz vízmentes metanolt adunk, és csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 100 ml 2n sósavat adunk, és a 30 szerves réteget elválasztjuk. Az elválasztott szerves réteget vízzel mossuk, és összesen 200 ml telített, hideg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat 200 ml etil-acetáttal mossuk, pH-ját hideg 2n sósavval 2,5-re 35 állítjuk be, és 150 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. A szerves réteget elválasztva telített, vizes, hideg nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 40 maradékot 80 ml n-hexánnal kezelve, halványsárga amorf szilárd termékként 8,0 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4- -diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat kapunk.

Vékonyrétegkromatogram: Rf-értéke=0,43. Hordo- 45 zó: 60 F254 kovasavgél (E. Merck, Darmstadt cég által gyártott előbevonatos lemez). Kifejlesztés: 25 : 5 : 1 térfogatarányú etil-acetát—etanol—ecetsav elegy.

Infravörös spektrum: v£“xr (cm--1) 3700—2300, 1770, 1700—1620,1525, 1490.

50 Mágneses rezonancia-spektrum (DMSO—d6, 60 MHz): 8 (ppm): 1,42 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,28 (6H, s), 4,23 (1H, s), 5,3—6,1 (3H, m), 7,0—8,0 (8H, m).

55 2. példa

Az 1. példa szerint előállított 2,0 g 6-[D(—)-a-/3-(3,4- -diacetoxi-benzoil)-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-penicillánsavat 30 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz keve- 60 rés és —15 és —10° között való hűtés közben 3,7 ml metanolos ammóniát (0,075 g/ml) csepegtetünk. Ezután a keverést további 75 percig folytatjuk, és ezalatt a keverék hőmérsékletét lassan 0°-ra hagyjuk felmelegedni, hogy a reakció teljessé váljék. Ezután a reakciókeveréket 65 keverés közben 150 ml, 5%-os vizes sósav és 150 ml

6