176076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-6-[2-(3-benzoil-1-ureido)-2-fenil-acetamido]-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
7 176076 8 kívül más eljárások is használhatók. Az egyik ilyen eljárást úgy hajtjuk végre, hogy nitrogénatomot tartalmazó bázis, például ammónia vagy primer vagy szekunder-(kevés szénatomos)-alkil-amin és egy olyan aprotikus oldószer, mint például a dimetil-formamid ■— amely a penicillánsav-származéknak a bázissal alkotott sóját oldani képes — kombinációját használjuk. Másik módszer az, hogy a) egy bázist, például szervetlen bázist, például ammóniát, ammónium-hidrogénkarbonátot, ammónium-karbonátot, ammónium-foszfátot, ammónium-acetátot, alkálifém-hidrogénkarbonátot, alkálifém-karbonátot vagy alkálifém-acetátot ; szerves bázist, például etil-amint, dietil-amint, trietil-amint, piperidint vagy morfolint ; vagy gyengén savas ioncserélő gyanta ammóniumalakját és b) oldószert, például vizet vagy hidrofil aprotikus oldószert, például dioxánt vagy acetont használunk. AIII általános képletben az R21 védőcsoportja benzilcsoport lehet. Ebben az esetben a benzilcsoportot palládium-szén katalizátorral végzett katalitikus redukcióval távolítjuk el. A III általános képletben az Y védőcsoportja például a karboxilcsoporttal észtert alkotni képes trimetil-szilil-csoport lehet. A karbonilcsoporthoz kapcsolódó trimetil-szilil-csoport vízzel vagy alkohollal kezelve, könynyen eltávolítható. Az előnyös Y védőcsoportok közé tartoznak azok a szerves vagy szervetlen bázisok, amelyek karboxilcsoporttal sót képesek alkotni, ilyenek például az alkálifémek, alkáliföldfémek, és a tercier aminok, például trietil-amin, N-metil-piperidin és piridin. Ezeket a sóképző bázisokat savval reagáltatva távolíthatjuk el. A IN általános képletű védett penicillánsav-származékokat különféle módszerekkel állíthatjuk elő. Például a II általános képletű vagy az V általános képletű szubsztituált ureido-fenil-ecetsav-származékot — ebben a képletben Rjj, Rj, R21 és n a fenti jelentésűek — vagy ezek reakcióképes származékát 6-amino-penicilIánsavval vagy ennek VI általános képletű reakcióképes származékával — ebben a képletben Y fentebb, a III általános képletnél megadott jelentésű — reagáltatjuk. Az V és VI általános képletű vegyületeknél használt „reakcióképes származék” kifejezés a korábban már meghatározott jelentésű. Ebben az amidképző reakcióban a reakciókörülmények azonosak az amidképző reakcióra fentebb ismertetettekkel. Ha olyan VI általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Y karboxilcsoportot védő csoportot jelent, az amidképző reakciót kondenzálószer, például karbodiimid, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-dietil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolino-etilkarbodiimid, N,N'-diizopropil-karbodiimid és hasonlók jelenlétében hatékonyan hajthatjuk végre anélkül, hogy a szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat előzőleg reakcióképes származékká alakítottuk volna. Ebben az amidképző reakcióban természetes, hogy a szubsztituált ureido-fenil-ecetsavat egy karbodiimiddel reagáltatjuk azért, hogy az amidképző reakció előtt a karboxilcsoportot aktiváljuk. Más módon a III általános képletű védett penicillánsav-származékot úgy is előállíthatjuk, hogy egy VII általános képletű a-amino-benzil-penicillánsavat — ebben a képletben R21 és Y a III általános képletnél megadott jelentésűek — az a-amino-csoporton egy VIII általános képletű benzoil-izocianáttal — ebben a képletben n értéke 2 vagy 3, és R33 védett hidroxilcsoportot jelent, legalább két R33 jel szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és a szubsztituensek 2—6-helyzetűek lehetnek — vagy egy IX általános képletű N-benzoil-karbamoil-halogeniddel — ebben a képletben n és R33 a fenti jelentésűek azzal az eltéréssel, hogy R33 helyzete tetszés szerint 3—5-heIyzet lehet, és X halogénatomot és Ru kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatunk. Továbbá azokat a III általános képletű védett penicillánsav-származékokat, amelyek képletében R2I hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű a-ureido-benzil-penicillint vagy ennek reakcióképes származékát — ebben a képletben Rj és Y a fenti jelentésűek — egy IX általános képletű benzoil-halogeniddel — ebben a képletben n, R33 és X a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A találmány egy további tárgya eljárás olyan I általános képletű penicillánsav-származékok vagy ezek sói előállítására, amelyek képletében R3 kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent. Ennek az eljárásnak jellemző vonása, hogy egy XV általános képletű penicillánsav-származékot — ebben a képletben n, R, és R2 az I általános képletre megadott jelentésűek, és R34 a XIII általános képletre megadott jelentésű — vagy egy XII általános képletű a-amino-benzil-penicillint vagy ennek reakcióképes származékát — ebben a képletben R2 az I általános képletre megadott jelentésű, és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot védő csoportot jelent — egy XIII általános képletű benzoil-izocianáttal — ebben a képletben n értéke 2 vagy 3, és R34 kevés szénatomos alkanoiloxicsoportot jelent, és ezek közül legalább kettő szomszédos szénatomhoz kapcsolódik — vagy egy XIV általános képletű benzoil-karbamoil-halogeniddel — ebben a képletben n és R34 a fenti jelentésűek; Rn kevés szénatomos alkilcsoportot és X halogénatomot jelent — reagáltatunk, és szükség esetén Y-t hidrogénatommá alakítjuk. Ennél az eljárásnál az a-amino-benzil-penicillin reakcióképes származékán olyan származékot értünk, amelyben az a-aminocsoport aktiválva van, például úgy, hogy az aminocsoportba trimetil-szilil-csoportot vittünk be. A XII általános képletben az Y-t védő csoport és a védőcsoportot eltávolító eljárás ugyanaz, mint amit a III általános képletű vegyületnél kifejtettünk. A XIII általános képletű benzoil-izocianáttal végzett reakció esetében olyan XV általános képletű penicillánsav-származék keletkezik, amelynek képletében Rj hidrogénatomot jelent. Ha a XIV általános képletű benzoil-karbamoil-halogenidet reagáltatjuk, akkor olyan XV általános képletű származék keletkezik, amelynek képletében R, kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre. Ebben a reakcióban használható oldószer bármely iners, szerves oldószer, például diklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform, acetonitril, aceton, tetrahidro-furán, etil-acetát, dioxán stb. Mindegyik vízzel elegyíthető oldószert vizes elegyként is használhatjuk. A reakciót a reagensektől és a használt oldószertől függően általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete azonban rendszerint —30 és +35 °C, előnyösen —10 és +20 °C között van. A reakció időtartama a hőmérséklettől és a használt oldószertől függően néhányszor tíz perc és többször tíz óra között 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
