176050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-származékok előállítására
5 176050 6 Ezen csoporton belül azok a vegyületek különösen előnyösek, ahol a) R3, R4 és R5 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy b) R3 metilcsoportot, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, vagy ej Rj és R5 metiléncsoportot és R4 hidrogénatomot jelent. A felsorolt előnyös vegyületek közül azok különösen előnyösek, amelyek para-helyzetben egy további szubsztituenst hordoznak, amely különösen előnyösen alkoxi-, alkeniloxi- vagy benziloxicsoport. A legelőnyösebb vegyület a 3-(3,4-dimetoxi-feniI)-propiono-hidroxámsav. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-propiono-hidroxámsav előállítása 8,44 g porított, 88%-os káliumhidroxid (132,6 mmól) 25 ml metanollal készült oldatát 6,15 g (88,4 mmól) hidroxilamin-HCl 40 ml metanollal készült oldatához adjuk, melyet előzetesen 50 °C-on készítettünk. A reakcióelegyet jégfürdőn 3 percen át állni hagyjuk és a kapott káliumkloridot kiszűrjük. A szűrletet 10,0 g 3-(3,4- -dimetoxi-fenil)-propionsav-metilészterhez adjuk. Szobahőmérsékleten 20 órán át végzett keverés után az oldószert a hőmérséklet emelése nélkül lepárolással eltávolítjuk és a maradékot 6 n vizes sósav-oldattal semlegesítjük. Etilacetáttal végzett extrakció, az extraktum szárazra párlása és a maradék kloroform és hexán elegyéből végzett kristályosítása után 7,70 g 3-(3,4- -dimetoxifenil)-propiono-hidroxámsavat kapunk. Kloroform és hexán elegyéből végzett ismételt kristályosítással analitikai tisztaságú termékhez jutunk, melynek olvadáspontja 105—106 °C. Rf (toluol és etanol 8:2 arányú elegyében)—0,45 (Si02-on). Általában ez a kondenzációs reakció —20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és 0,5—5 atm nyomáson lejátszódik. 2. példa 3-(3-Metoxi-4-alliloxi-fenil)-propiono-hidroxámsav előállítása a) 13,1 g (62,4 mmól) 3-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-propionsav-metilésztert feloldunk 150 ml vízmentes N.N-dimetilformamidban (DMF). Az oldathoz 4,0 g (62,7 mmól) 88%-os káliumhidroxidot adunk és az elegye! 30 percen át keverjük, majd 120 ml DMF-ben feloldott 7,55 g (62,4 mmól) allilbromidot csepegtetünk hozzá, 30 perc alatt. 1,5 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet 1700 ml telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük. Etilacetáttal végzett extrakcióval az extraktum szárazra párlásával és ezt követő kromatografálással 150 g szilikagél-oszlopon, az eluálást toluol-etilacetát 95: 5 arányú elegyével végezve 12,4 g 3-(3-metoxi-4-alliloxi-fenil)-propionsav metilésztert kapunk olajos formában. Rf (toluol és etilacetát 85:15 arányú elegyében)=0,5 (Si02-on). b) 12,4 g 3-(3-metoxi-4-alliloxi-fenil)-propionsav metilésztert az 1. példában leírt köiülmények között hidroxilaminnal reagáltatunk. 11,5 g 3-(3-metoxi-4-alliIoxi-fenil)-propiono-hidroxámsavat kapunk. A vegyületet metanol és toluol elegyéből átkristályosítva kapott analitikai tisztaságú minta olvadáspontja: 94—95 °C. 3. példa A következő vegyületek szintén az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő : 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont: 92—94 °C; kitermelés: 75%; 3-(3-metoxi-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont : 76—77 °C ; kitermelés : 70% ; 3-(3,4-dimetil-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont : 95—98 °C ; kitermelés : 80% ; 3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont: 122—123 °C; kitermelés: 72%; 3-(3-metoxi-4-butoxi-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont: 82—83 °C; kitermelés: 70%; 2,3-metilén-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont: 138 °C; kitermelés: 58%; 3-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-propiono-hidroxámsav, olvadáspont: 123—124 °C; kitermelés: 70%; 3- (3-benziloxi-4-metoxi-feniI)-propiono-hidroxámsav, Rf (metilénklorid és metanol 85: 15 arányú elegyében)=0,58 (Si02-on); kitermelés: 65—75%; 4- (3,4-dimetoxi-fenil)-butiio-hidroxámsav, olvadáspont: 121—123 "C; kitermelés: 65%; 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metiI-propiono-hidroxámsav. olvadáspont: 125—127 °C; kitermelés: 60%. 4. példa Az I általános képletű vegyületek által kifejtett trombocita aggregáció gátló hatás bemutatása céljából számos rokon hidroxámsav származék úgynevezett „in vivo screen filtration” vizsgálatának eredményeit mutatjuk be ebben a példában. A vizsgálatokkal a vizsgálni kívánt vegyületek adenozin-5’-difoszfáttal (ADP) kiváltott trombocita aggregációra kifejtett hatását figyeltük meg. Normál patkányok az aortán átfolyó véráramát egy műanyag csövön keresztül kivezettük a test külső felületére. (A patkányokat előzetesen 5 napig a vizsgálni kívánt vegyülettel vagy placebo-val kezeltük.) A műanyag csövön egy heparint tartalmazó, 20 [J.-os mikro-szűrő rendszerhez csatlakoztattuk. A vérnyomás a szűrő előtt és után bármely kívánt időben rögzíthető. Az ADP-oldatot közvetlenül a szűrő elé injektálva az adott ponton trombocita aggregációt váltunk ki. A vérrögök aggregátumai ezután részlegesen blokkolják a szűrőrendszert, ami a nyomás megváltozását okozza. Két változót mérünk: a) a szűrőn keresztüli nyomás változást (elnevezése: aggregációs index) és bj az eredeti nyomásgradiens visszaállításához szükséges időt (elnevezése: normalizálási idő). Az aggregációs indexet és a normalizálási időt a placebo-val kezelt állatoknál kapott értékek százalékában fejezzük ki. Az 1—7. vegyületek a találmány szerint előállított hidroxámsav-származékok közé tartoznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
