176050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav-származékok előállítására
3 176050 4 badalmi leírás bizonyos 3-fenoxi-fenilalkilaminokkal és az ezekkel rokon amidokkal, alkoholokkal, tetrazolokkal és kaibamátokkal foglalkozik, amelyek gyulladásgátlókként hasznosíthatók és kedvező fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatást mutatnak. A 3 479 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás helyettesített arilaceto-hidroxámsav-származékok előállítását ismerteti, hidroxilaminból és alkilacetátokból kiindulva, ahol a meta-helyzetben előnyösen szubsztituens kapcsolódik. Ez az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás megfelel a korábban idézett belga szabadalmi leírásoknak. Végül a 3 383 407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3,4,5-trimetoxibenzo-hidroxámsav-származékok előállításáról ad kitanítást. Ezek a vegyületek szedatív tulajdonságúak. Meglepő módon azt találtuk, hogy a legalább metahelyzetben helyettesített fenilpropionsav- és fenilvajsavszármazékok kifejezett trombocita aggregációs hatással rendelkeznek, mimellett jelentősen elősegítik a már kialakult trombocita aggregátumok szétesését is. A találmány tárgya eljárás új I általános képletű Vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport ; R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkoxi-, 2—6 szénatomos alkeniloxi-, benziloxi és 1—6 szénatomos alkilcsoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport ; R3 hidrogénatomot képvisel, vagy Rj az R3 vagy R4 csoporttal együtt metiléncsoportot jelent ; n jelentése 0 vagy 1. A vegyületek legalkalmasabban a trombusok kialakulásának megakadályozására, vagy a trombusok megszüntetésére használhatók. A fentiekben definiált I általános képletű vegyületek nem mutatnak említésre méltó gyulladásgátló hatást, ami összhangban van a 13 J. Med. Chem. 211 (1970) cikk következtetésével, ahol az az állítás szerepel, hogy jó gyulladásgátló hatás elérése szempontjából alapvető, hogy a karbohidroxámsav funkciós részt a benzolgyűrűtől csak egy szénatom válassza el. A találmány szerinti vegyületeket a hidroxámsavak előállítására általánosan használt eljárással állítjuk elő. Közelebbről az I általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy valamely II általános képletű karbonsavat, ahol R, Rj, R2, R3, R4, R5 és n a fenti jelentésű, vagy annak valamely észterét, savhalogenidjét vagy anhidridjét hidroxilaminnal reagáltatjuk. Az eljárás közelebbről az 1. példával szemléltethető. AII általános képletű szabad karbonsav és a hidroxílamin kondenzációs reakcióját előnyösen dehidratáló szer, például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületek észtereit és hidroxilamint kondenzálva általában 1—6 szénatomos rövidszénláncú alkilésztereket, így metil-, etil-, izopropil-, propii-, butil-, pentil- vagy hexilésztereket használunk. A reakcióknak ezt a típusát az I. és 2. példákkal szemléltetjük. A II általános képletű vegyületek észterei, halogenidjei és anhidridjei ismert vegyületek, amelyek a területen jártas átlagos szakember számára kézenfekvő, ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a II általános képletű savak, ahol n jelentése 0 és R3 és R4 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő fahéjsav-származékot katalitikusán hidrogénezzük. Azok a II általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 0 vagy 1 és R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent Wittig-reakcióval állíthatók elő (körülbelül —20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, 0,5—1,5 atm nyomáson), a megfelelő Wittig reagensből és a fenil-gyűrűn helyettesített benzaldehidből vagy fenil-alkil-ketonból kiindulva, amelyet a kapott telítetlen vegyület körülbelül —20—120 °C-on, 1—10 atm nyomáson végzett katalitikus redukciója követ. Azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 egyaránt alkilcsoportot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely 1,1-dialkilbenzil-alkoholt, amely a fenil-gyűrűn alkalmasan szubsztituált (például a fenil-gyűrűn szubsztituált 2-fenil-izopropilalkoholt) halogénezünk; b) az így kapott halogenidet kálium- vagy nátriumcianid segítségével a megfelelő nitrillé alakítjuk; c) majd ezt követően a nitrilt a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk (miután a karbonsavat a megfelelő alkohollá redukáljuk, például lítium-alumínium-hidrid segítségével és az egész eljárás újabb egy vagy két ízben történő megismétlésével). Azoknak a II általános képletű vegyületeknek az előállítása, ahol R3 és R5 együtt egy metiléncsoportot alkot, például úgy történhet, hogy a sztirol-származékot, amely a fenil-gyűrűn helyettesítve van, diazoacetáttal reagáltatjuk vagy a fahéjsav egy észterét vagy egy ß-telitetlen vajsav észtert diazometánnal reagál tatunk. Az R, R2, R3 és R4 definíciójában szereplő alkilcsoportok közelebbről lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportok, úgy mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, amil-, izoamil-, terc-amil-, hexil- vagy izohexilcsoportok. Az R, Rj és R2 definíciójában szereplő alkoxicsoport alkilrésze ezzel megegyező definícióval rendelkezik. Rj és R2 definíciójában alkeniloxicsoport alatt 2—6 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoportot értünk. Példaképpen a következő csoportokat említjük meg: vinil-, allil-, ß-allil-, izoallil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, izobutenil-, 2-metil-allil-, 1-pentil- és 3,3-dimetil-allil-csoportok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adagolása történhet orális, rektális vagy parenterális úton egyaránt. Gyógyászati felhasználásnál a vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagolják. Az előnyös napi dózis körülbelül 0,01 és 100 mg/testsúly kg között van. A találmány szerint előállított hatóanyagokat alkalmas vivőanyagokkal összekeverve szilárd kiszerelési formákba préselhetjük, amelyek lehetnek például pirulák, drazsék, tabletták vagy kúpok. Alkalmas vivőanyagok például a következők: laktóz, keményítő, magnézium-sztearát. A szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával a vegyületek kapszulák formájában is kiszerelhet ők. Megfelelő folyadékok alkalmazása esetén a vegyületek kiszerelése történhet steril injekciós oldatok, emulziók vagy szuszpenziók formájában is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 0 és R alkoxi-, előnyösen metoxicsoportot képvisel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
