176049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzobiciklononén származékok előállítására
7 176049 8 beadagolások során a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C±2 °C hőmérsékleten tartjuk. 5 óra elteltével a reakcióelegyhez cseppenként 200 ml vizet adunk, miközben hőmérsékletét 0 °C és 5 °C között tartjuk. További félóra elteltével a reakcióelegyhez pH-értékének 3 és 6 közé beállítására cseppenként 100 ml 5 normál sósavoldatot adunk, miközben hőmérsékletét 5 °C ±2 °C értéken tartjuk. A terméket ezután kétszer 250 ml metilén-kloriddal végzett extrahálás útján elkülönítjük, majd az egyesített extraktumot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és szilikagélen át szűrjük. Metilén-klorid és dietiléter elegyéből végzett kristályosítás útján végül a cím szerinti vegyületből 50 g-ot kapunk a 4-exo- és -endo-hidroxi-epimerek keveréke formájában. A címszerinti vegyületet előállíthatjuk továbbá az alábbi módszer szerint is. B) 2. 55 ml akrolein 1 1 metilén-kloriddal frissen készült oldatához keverés közben —55 °C és —60 °C közötti hőmérsékleten az AJ pontban előállított vegyületből 100 g-ot adunk, majd a kapott keveréket —60 °C- on 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét 30 percen belül —12 °C +2 °C hőmérsékletre melegedni hagyjuk, ezen a hőmérsékleten tartjuk félórán át, majd további félórán belül —5 °C-ra melegedni hagyjuk. így az összreakcióidő 2 óra. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, először háromszor 250 ml 1 normál sósavoldattal, ezt követően pedig kétszer 250 ml vízzel mossuk (így pH-ja 7) és végül szárítjuk. Az extraktumot ezután pároljuk, dietiléterrel eldörzsöljük, végül pedig a 76 g súlyú nyers terméket metanolból átkristályosítjuk, amikoris 54 g mennyiségben a 149—152 °C olvadáspontú 4-exo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonén-l 1-ont kapjuk. C) Benzo[b]biciklo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dién-l 1-on előállítása A fenti B) 1. lépésben kapott vegyület 100 g-jának 250 ml piridinnel készült oldatát keverés közben 5 °C ± ±2 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az oldathoz cseppenként 78 ml metánszulfonil-kloridot adunk, miközben hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 5—10 "C-on félórán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten közel 72 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 8 I jégre öntjük, majd a jeges keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az így kapott mezilátot ezután kiszűrjük, majd 500 ml metilén-kloridban feloldjuk. A víz fölöslegének elválasztása után az oldatot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A 140 g súlyú nyers terméket ezután metilén-klorid és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk, amikoris 120 g mennyiségben 106—107 °C olvadáspontú prizmák alakjában a megfelelő mezilátot kapjuk. A 120 g-nyi mennyiségű mezilátot ezután feloldjuk 350 ml kollidinben, majd a kapott oldatot addig desztilláljuk, míg a fejhőmérséklet 165—170 °C-ot ér el. A hevítést ekkor visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át folytatjuk, majd pedig az oldatot lehűtés után 5 1 jég és 300 ml 5 normál sósavoldat keverékébe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk és 250 ml dietiléterben feloldjuk. A kapott oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikoris a 2 Hgmm nyomáson 144 °C forráspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. D) Benzo[b]biciklo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dién-l 1-on előállítása, toziloxi-származékának előállítása útján 5 °C + 2 °C hőmérsékleten a fenti B) 1. lépésben kapott vegyület 150 g-jának 300 ml vízmentes piridinnel készült oldatához keverés közben kis adagokban 175 g toluolszulfonil-kloridot adunk. Félóra elteltével a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, metilén-kloridban feloldjuk és az így kapott oldatot először 1 normál sósavoldattal, majd pedig vízzel (pH 7-re) mossuk, szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket (súlya 260 g) metilén-klorid és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, amikoris a kapott tiszta tozilátból vett minta olvadáspontja 150—151 °C. A 260 gnyi tozilát 2,5 1 dimetil-acetamiddal készült oldatához ezután 260 g lítium-karbonátot és 55 g lítium-bromidot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át lassan desztilláljuk mintegy 2 1 desztillátumot összegyűjtve. Lehűtése után a maradékot jégre öntjük, majd a jeges elegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel eldörzsöljük és a szervetlen maradékot szűrés útján elkülönítjük. A szűrletet vízzel pH7-re mossuk, majd szárítjuk és végül szárazra pároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikoris 105 g mennyiségben az 1 Hgmm nyomáson 130—140 °C forráspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 1. példa 11 -Formamido-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nona-3,6a(10a)-dién 102 g benzo[b]biciklo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dién-ll-on 400 ml formamid és 200 ml hangyasav elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd jég és kálium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. A kapott elegyet 18 órán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, metilén-kloridban feloldjuk, a kapott oldatot pedig semlegesre mossuk és kromatográfiásan tisztítjuk. így 22,5 g mennyiségben 182—183 °C olvadáspontú tűkristályok alakjában a címszerinti vegyület szin-izomerjét, valamint 27,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 173—178 °C olvadáspontú anti-izomerjét kapjuk. 2. példa 11 - Amino-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nona-3,6a(10a)-dién-hidroklorid Az 1. példában kapott vegyület szin-izomerjéből 6,0 g 60 ml etanol és 6 ml 10 mólos kálium-hidroxid-oldat elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd betöményítjük és fölöslegben vett víz hozzáadása útján a kívánt amint kicsap5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
