176023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,7-dihidro-1-szubsztutuált-3H-pirazolo[4,3-e]- 1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3-tionok és -3-onok mezo-ionos didehidro származékainak előállítására
3 176023 4 A találmány tárgya tehát eljárás az 1,7-dihidro-1-szubsztituált 3H-pirazolo[4,3-e]l,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3-tionok vagy -3-onok I általános képletű mezo-ionos didehidro származékainak előállítására, ahol Rí 1—5 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 1—6 szénatomos alkilcsoportot, és X kén- vagy oxigénatomot jelent. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahd Rj és R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, és X elsősorban kénatomot jelent. A találmány szerint az I általános képletű vegyületet valamely II általános képletű 4-halogén-pirazolo[3,4-d]pirimidinből — ahol hal halogénatom, előnyösen ldóratcm, Rt és R2 jelentése a fenti — állítjuk elő úgy, hogy ezt a vegyületet alkoholban, így etanólban vagy propanolban, előnyösen szobahőmérsékleten egy III általános képletű szubsztituált hidrazinnal - ahol R3 a fenti jelentésű, - reagáltatjuk, majd az így kapott IV általános képletű közbülső terméket iners szerves reakcióközegben, így dimetilformamidban, etilacetátban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy hasonlókban, előnyösen magasabb, például kb. 80 °C hőmérsékleten 1.1- tiokarbonil-diimidazollal vagy széndiszulfidáal reagáltatjuk. így dyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X kénatom. Ha reagensként 1.1- karbonil-diimidazolt használunk, akkor olyan I általános képletű termékeket kapunk, ahol X oxigénatom . A kiindulási anyagokat előállíthatjuk a 4 053 474, 3 720 674, 3 732 225 és 3, 873 556 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a J. Org. Chem. 21, 1240 (1956) irodalmi helyen ismertetett eljárások szerint. A találmány szerint előállított új vegyületek gyulladásgátló hatásúak, és így mint gyulladásgátló szerek használhatók például helyi gyulladásos állapotok csökkentésére. Ezek lehetnek ödémás jellegűek, vagy származhatnak a kötőszövetek burjánzásából különböző emlősfajokban, így patkányokban, kutyákban stb. A vegyületeket perorálisan adjuk be kb. 1-100 mg/kg/nap, előnyösen 3-20 mg/kg/nap dózisokban, egyetlen dózisként, vagy 2—4 részre osztva, a „Mouse Active Arthus Assay” útmutatása szerint. A hatóanyagot tabletta, kapszula, oldat vagy szuszpenzió alakjában készítjük el, ezek a készítmények az I általános képletű didehidro származékokból, vagy az ilyen vegyületek keverékeiből legfeljebb 500 mg mennyiséget tartalmaznak dózisegységekként. A hatóanyagot a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos módon fiziológiásán elfogadható ddó-, hordozó-, kötő-, konzerváló-, stabilizáló-, ízesítő-anyagokkal keverjük. Használhatunk továbbá helyi kezelésre alkalmas készítményeket, amelyek kb. 0,01-3 súly% hatóanyagot tartalmaznak egy szokásos borogatóvízben, krémben vagy kenőcsben. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, amelyek modellként szolgálnak hasonló vegyületek előállítására is, ha megfelelően szubsztituált más reagenseket alkalmazunk. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adtuk meg. 1. példa 1,7-Dihidro-l ,7-dimetil-3H-pirazolo[4,3-e]l ,2,4- triazdo(/t,3-c]pirimidin-3-tion mezo-ionos didehidro származéka A) l-Metil-4-karbetoxi-5-amino-pirazol 320 g etoximetilén-cián ecetsav-etilésztert 2 liter abszolút etanolban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 87 g metil-hidrazint csepegtetünk, ez alatt a hőmérséklet 35°-ra emelkedik. A reakciókeveréket 12 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot kevés metanolból átkristályosítjuk. 162 g (95,8%) l-metil4-karbetoxi-5-amino-pirazolt kapunk, olvadáspontja 92—93 °. B) 5-[(Etoximetilén)-amino]-l-metil-l H- pirazol -4-karb onsav-et il észter 84,6 g l-metil-4-karbetoxi-5-amino-pirazolt és 74,1 g ortohangyasav-trietilésztert melegítünk, amíg az etanol lehasadása befejeződik. Az olajos maradékot olajszivattyúval létesített vákuumban desztilláljuk. így kapjuk az 5-[(etoximetilén)-amino]-l-metil-lH-pirazol-4-karbonsav-etilésztert, amelynek forráspontja 98—102°, olvadáspontja 32—34°. A kitermelés 87%. C) 1 -Metil-1,5-dihi dro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on 57,2 g 5-[(etoximetilén)-amino]-l-metil-lH-pirazol-4- -karbonsav-etilésztert 200 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 4,4 g ammóniát adunk, és a reakciókeveréket 40 órán át 60°-os autoklávban tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrjük, és a maradék 1 -metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ont dimetilformamidból kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 289-290°. A kitermelés 31 g (80,7%). D) 1 -Metil-4-klór-pirazolo[3,4-d]pirimidin 80 g 1-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ont 300 ml foszforoxikloridhoz adunk, és a keveréket visszafolyatással forraljuk. A feleslegben levő foszforoxikloridot ledesztilláljuk, és a félig szilárd maradékot 3x100 ml forrásban levő benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, az extraktumot térfogatának felére betöményítjük, és petroléterhez adjuk. A keveréket 12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kivált 1 - m e t i 1-4-kl ór-pirazolo[3,4-d jpirimi dint szívatással kiszűrjük, és ciklohexánból átkristályosítjuk. 54 g (60,5%) fehér kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 93 —96 °. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
