176016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-származékok előállítására
15 176016 16 5. táblázat Példa Xla XHb le If R X op. °C op. °C op. °C 23.-Me H >300-~ 60 (amorf) 24.-CH2CN H >300 232-234 (bomlik) 113-120 (hemicitrát) 25.-CH2CN-a 288-289 (bomlik) 184-186 139-143 (bomlik) (hemicitrát) hosszat 70—80°-cm keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, benzollal, majd etanollal mossuk, és megszárítva 5,6 g 2-(o-klórbenzoil)4-klór-N-metil-N-(ftalil-glicil-glicin)-anilidet kapunk. Etandból átkristályosítva a kristályos termék 217°-on olvad. (2) 81,0 g 2-(o-tóórbenzoü)4-klÓT-N-metil-N-(ftalil-glicil-glicin)-anilid 50 ml etanollal készült szuszpenzióját összekeverjük 20 ml hidrazinhidráttal, és a kapott keveréket 30 percig visszafolyatás 25 közben forraljuk. Lehűtés után a reakciókeverékből az ddatlan ftálhidrazidot kiszűrjük. A szüredéket be párol va az oldószert eltávolítjuk, a maradékot híg etanolból kristályosítjuk, majd éterrel mossuk. 55,3 g 2-(o-klórbenzoil>4-klór-N-metil-N-(glicil- 27 * * 30 -glicin)-anilid-hidrátot kapunk. Híg etanolból átkristályosítva a kristályos termék 95—100°-on olvad. 27. példa (1) 1,2 g nátriumbórhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 3,12 g 2’,5-diklór-2-metilaminobenzofenon 20 ml 40 te trahi dr of uránnal készült oldatát. A kapott keveréket 5 ml vízzel összekeverjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez kevés vizet adunk, majd csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 45 híg sósavval 8-9 pH-értékre állítjuk, majd kloroformmal kirázzuk. A szerves réteget megszárítva, majd bepárolva 3,05 g 2’,5-diklór-2-metüaminobenzhidrolt kapunk. Éter és n-hexán degyéből átkristályosítva olvadáspontja 105,5—106,5 . Ki- 50 termelés 97,1%. (2) 4,0 g benziloxikarbonil-glicil-glicin 20 ml hexametilfoszforsavtriamid és 10 ml acetonitrfl elegyével készült oldatához -18°-on hozzácsepegtetünk 1,77 g tionilkloridot, majd a kapott keveré- 55 két 3 percig -18°-on keverjük. A reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük -18a-on 2,2 g 2’5-dildór-2- •metilaminobenzhidrol 10 ml hexametilfoszforsav-triamid és 5 ml acetonitril elegyével készült oldatát, ezen a hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, *0 majd -20°-on éjszakán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a keverékhez víz és éter eiegyét adjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel kirázzuk. A szerves réteget szárítjuk, majd bepárolva az oldószert eltávolítjuk 65 A maradékot kovasavgélen etilacetáttal eluálva oszlopkromatografáljuk. 3,31 g 2-o-klór-a-hidroxibenzil-4-klór-N-metil-N-(benziloxikarbonil-glicil-glicin)-anilidet kapunk. Olvadáspontja 57-60°. (3) 21,8 g 2-o-ldór-a-hidroxibenzil-N-metil-N-(benziloxikarbonü-glicil-glicin)-anilid 300 ml ace tonnai készült oldatához Jones-reagenst (krómsav és kénsav vizes oldata) csepegtetünk mindaddig, amíg a reakciókeverék vörös lesz. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük. A vörös szüredékhez izopropanolt keverünk mindaddig, amíg a vörös oldat zöld lesz. A keveréket szűrjük, és a szüredéket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel összekeverjük és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos réteget aktívszénnel derítjük. 21,3 g (98,5%) 2-(o-klórbenzoil)-4-kl ór-N-metil-N-(benziloxikarbonil-glicil-gjicin)-ánilidet kapunk. 28-33. példák A 27. példában leírt módon eljárva és IXa általános képletű vegyületből kiindulva, de az aminocsoport védésére használt ftalilcsoportot hidrazinolízissel eltávdítva a 6. táblázatban feltüntetett Xa, Ic és lg általános képletű vegyületeket kapjuk. 34. példa (1) 1,8 g 2 -(o-kl órbenzoil)-4-klór-N-metil-N-glicin-anilid-hidrobromid 10 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,73 g klóracetilldoridot. A kapott keveréket jeges hűtés közben 2 óra hosszat és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket éterrel kirázzuk, és a szerves réteget vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, vízzel mossuk, és bepárolva 1,6 g 2-(o-klórbenzoil)-4-klór-N-metil-N-(klóracetil-glicin)-anilidet kapunk. A terméket etilacetátból átkristályosítjuk. A o színtelen tűszerű kristályok olvadáspontja 134—136°. (2) 6,2 g 2-(o-klórbenzoil)4-klór-N-metil'N-(klóracetil-g)icin)-anilid, 2,74 g káliumjodid és 60 ml aceton keverékét 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután- a reakciókeveréket bepárolva az acetont eltávolítjuk és a maradékot kloroformban feloldjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, S
