176016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-származékok előállítására
13 176016 14 4. táblázat Példa Xla V Xlla le Id R X R1 R2 R3 op. °C op. °C op. °C (só) 15.a)-Me-Cl-Bz H-Cbz 150-155 szirup — 116 (oxalát) 16.b> —Me-a-Bz H-Cbz 168-169 szirup 117-180 (HBr) (bomlik) 17. —Me-a H H —Cm 158-159 104-106 95-100 (H20) 18. —Me H-i-Pr H-Cbz 242-247 szirup ~ 130 (hemioxalát) 19.a) —Me H-Bz H-Cbz 255-257 szirup 137-140 (HC1) 20. —Me H H H-Cbz 150-153 szirup ~ 60 21. —Me-F H H-Cbz 166-167 szirup ~ 80 (HC1) A táblázatban szereplő és eddig nem magyarázott rövidítések a következők: Cm = metoxikarbonil-csoport, a) L-, b) D-izomer. 15—21. példák A 14. példában leírt modem eljárva és a Xla és V általános képletű vegyül etekből kiindulva a következő Xlla, Ic és Id általános képletű termékeket kapjuk: 22 * * * * 22. példa (1) 9,97 g nyers 1-metü-2-aminometü-3-(o-klórfenü)-5-klórindol 300 ml dioxánnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,48 g káliumkarbonátot, majd 8,036 g N-ftalilglicil-kloridot. A kapott keveréket 30 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 100 ml térfogatra besűrítjük, és 100 ml hexánnal összekeverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és 2 liter kloroform és 10 ml metanol elegyében feloldjuk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterrel mosva 9,642 g l-metil-2-[N-(ftaljl-glicil)-aminometil]-3-(o-klórfenil)-5-kIórindolt kapunk. A dioxános és hexános anyalúgból és az éteres mosófolyadékból további 450 mg terméket kapunk. Kitermelés 62,8%. Olvadáspontja metanol és kloroform elegyéből átkristályosítva 253—254°. (2) 1 g l-metil-2-[N-(ftalil-glicil)-aminoinetil]-3- -{o-ldórfenil)-5-klórindol 25 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 406 mg krómsavanhidridet 2 ml vízben. A kapott keveréket 22—25°-on 4 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk. A maradékot jéggel összekeverjük, és a csapadékot kiszűrjük. A szüredéket etflacetáttal kirázzuk, és a csapadékot az etüacetátos rétegben feloldjuk. Az etüacetátos réteget kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, és az duátumot bepároljuk. A száraz maradékot metüénklorid és metanol elegyéből átkristályosítva 580 mg kristályos 2 - (o-ki órbenzoil)-4-kIór-N-metü-N-(ftalilgÜcü-glicin)-anilidet kapunk. Olvadáspontja 216—218°. Kitermelés 54,5%. 30 (3) 1,056 g 2-(o-klórbenzoü)-4-klór-N-metü-N--{ftalil-glicil-glicin>anilid 20 ml dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben —8----6°-on hozzáadjuk 180 mg hidrazinhidrát 4 ml dimetilformamiddal készült oldatát és a keveréket 1 óra 35 hosszat -8°-on szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0°-ra lehűtjük és a reakciókeverékhez 20 perc alatt 4 ml n sósavat adunk, majd 17 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 200 ml jeges víz és 100 ml etüacetát keverékéhez 40 öntjük, és 28%-os vizes ammóniaoldattal 8 pH-értékre állítjuk. Az etüacetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 500 mg maradékot kapunk. A vizes rétegből és a mosó- 45 folyadékból további 410 mg terméket kapunk. Ezeket egyesítjük, 10 ml etanolban feloldjuk, majd 0° alá hűtve 25 ml vízzel összekeverjük. A kivált kristályokat kiszűrve 722 mg 2-(o-klórbenzoü)4- -klór-N-metil-N-(glidl-glicin)-anilid-hidrátot kapunk. 50 Olvadáspontja 95—100°. A hemicitrát olvadáspontja 114-116°. Kitermelés 87%. 23-25. példák 55 A 22. példában leírt módon eljárva, és a Xla általános képletű vegyületet N-ftalil-gürilkloriddal reagál tat va, az 5. táblázatban megadott XII b, le és If általános képletű vegyületeket kapjuk. 60 26. példa (1) 3,20 g 2’^-düdór-2-metÜaminobenzofenon 80 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g 65 ftalüglicd-gliálklondot, és a kapott keveréket 1 óra 7
