176016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-származékok előállítására
7 176016 8 ED50 Rs R4 R R1 R2 R3 (mg/kg) Só H a-ch3 L-C^Hs-CHj H H 3,6 HC1 aa-ch3 DL-C6Hs-CH2-H H 1,45 HBr • H2 O aa-ch3 L-C6Hs-CH2-H H 0,98-H a-ch3 DL-í-C3H7-H H 3,5 oxalát H a-H L—szék—C4H9— H H 1,8-F-a-(C2H5)2N-CH2-CH2-H H H 1,95 dioxalát aa-ch3 H c2hs C2Hs 2,2-aa-ch3 H ch3 ch3 2,6-aa-ch3 H ch3 H 1,55-aa-ch3 DL-i-C3H7-H H 1,6 HC1 • H20 aa-ch3 H Gly H 1,6 h2o aa-ch3 H i—C3H7 H 1,0 HC1 aa-ch3 L—szék—C4H9— H H 0,53 oxalát A következő szerinti eljárást. példák szemléltetik a találmány 2—5. A hőmérsékleti adatokat Celsiuspéldák-fokban adjuk meg. 1. példa (1) 5 g tritil-glicil-glicin 24 ml hexametüfoszfor-savtriamiddal készült oldatához —8----2°-on hozzácsepegtetünk 1,6 g tionilkloridot, és 20 percig 40 —5°-on keveijük. Ezután a keverékhez 3,08 g 2- -amino-5-klórbenzofenont adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal kirázzuk. A szerves 45 réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterből kristályosítva 1,7 g 2-benzoil4-klór-N-(tritil-glicil-gUcin)-anilidet kapunk. A terméket etilacetátból átkristályosítva tűszerű kristályokat kapunk. Olvadáspontja 50 EtOH 187-189°. Ultraibolya spektruma: Xmax 237,5, 274 (sh), 343 m#z (loge: 4,51, 4,03, 3,53). (2) 1,7 g 2-benzail4-klór-N-(tritil-glicil-glicin)-anüid 20 ml 50%-os ecetsavval készült szuszpen- 55 zióját 20 percig vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után a kivált kristályokat kiszűrjük. A szüredéket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepárdva az ddószert eltávo- 60 lítjuk. 0,8 g 2-benzoil4-ldór-N-(glicil-glicin)-anilidet kapunk. A terméket etilacetátból átkristályosítva 135—136°-on olvadó prizmás kristályokat lápunk. Ultraibolya spektruma: X^*£H 241, 275 (sh), 340mp (loge: 4,44, 4,03, 3,55). 65 Az 1. példában leírt módon eljárva, és a Ha általános képletű kiindulási vegyületet a III általános képletű vegyülettel reagáltatva a 2. táblázatban felsorolt vegyületekhez - la és Ib általános képlet, ahd R, R1 és R2 a megadott jelentésűek, és R3 amino-védőcsoportot jelent — jutunk. 6. példa (1 ) 4,05 g benziloxikarbonil-L-leucil-glicin 50 ml száraz metilénkloriddal készült oldatához —10°-on hozzáadunk 1,75 ml trietilamint és 1,2 ml klórhangyasavetilésztert, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 0°-on részletekben hozzáadjuk 2,91 g 2-amino-5-ldórbenzofenon 50 ml száraz metilénkloriddal készült oldatát, majd a kapott keveréket jeges hűtés közben 1 óra 15 percig, szobahőmérsékleten 1 óra 30 percig keverjük, majd éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket jég és káliumkarbonát keverékébe öntjük, majd metilénkloriddal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárdva az oldószert eltávdítjuk. A maradékot 3% vizet tartalmazó kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, és benzollal eluálva 1,21 g kiindulási 2-amino-5-klórbenzofenont, majd 9 :1 arányú benzd-etilacetát eleggyel eluálva 2-benzoil4-klór-N-(benziloxikarbonil -L-leucil-glicii^anilidet kapunk. Éterből átkristályosítva 3,13 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 98—100°. Infravörös spektruma (kloroformban): 3425, 3315, 1700, 1640 cm"1. 4
