176016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-származékok előállítására
5 176016 6 a) Pentiléntetrazol-görcs elleni hatás Ezt a vizsgálatot 10 db DS jelű hím egérből álló csoporttal végeztük. 125 mg/kg pentiléntetrazol szubkután beadása után 15 perccel az egereknél görcsös összehúzódások léptek fel, amelyek elpusztulásukkal végződtek. A vizsgálati anyagot a pentiléntetrazd beadása előtt 60 perccel perorálisan adtuk be. Az állatok viselkedését a pentiléntetrazol beadása után 2 óra hosszat figyeltük. A görcsoldó hatás feltétele az állatok elpusztulásával szembeni teljes védelem vdt. A görcsöket figyelmen kívül hagytuk. Az EDS0 értékeket adjuk meg. [Goodman és munkatársai, J. Pharmacol., 108, 168 (1953)]. b) Nyugtató hatás Egy pár egérnek ketrecben 50 Voltos árammal 5 Hz-es négyszöghullám impulzust adtunk (10 msec), ekkor egyes állatok 3 perc alatt 15—20 alkalommal támadó-állást vettek fel. Az állatok kiválasztása reggel történt, és a vizsgálatokat délután végeztük. A vizsgált vegyületet mindkét egérnek 30 perccel a kísérlet előtt adtuk be. Az eredmények értékelése 5 pár egér támadó-állásának csökkenése alapján történt, és ED50-ként adjuk meg. [Tedeschi és munkatársai, J. Pharmacol Exp. Hier. 125, 28-34 (1959)]. c) Forgórúd vizsgálat 5 A vizsgálatot DS jelű hűn egerekkel végeztük. Az egereket 3 cm átmérőjű farúdra helyeztük, amely percenként 5 fordulatot tett. Azt az egeret, amelyik 3 vagy több percig a forgórúdon maradt, 10 kiválasztottuk és adagonként 10 egérből álló csoportba tettük. Ha a vizsgálati anyag beadása után az egér a rúdról 2 percen belül leesett, akkor a vegyületet hatásosnak tekintettük. Az eredményeket EDso-ként adjuk meg. [Dunham és munka- 15 társai, J. Am. Pharm. Assoc. 46, 208 (1957)]. d) Akut toxicitás A vizsgált vegyületeket DS jelű hím egereknek 20 különböző adagokban perorálisan adtuk be. Minden adaghoz 10 db 20—23 g-os egeret használtunk. Az egereket az anyag beadása után 72 óra hosszat megfigyelés alatt tartottuk. A mortalitást Bliss-módszere szerint számítottuk Id. [Bliss, Ann. 25 Appl. Bioi. 22, 134-307 (1935), Qant. J. Pharmacol. 11, 192 (1938)]. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Pentiléntetrazol Vegyület elleni hatás EDso, mg/kg Nyugtató hatás EDS0, mg/kg Forgórúd vizsgálat EDjo, mg/kg Akut toxicitás LDjo, mg/kg 1. 1,0 10,5 36,6 1309 2. 0,58 3,0 27,7 1255 3. 0,33 1,6 17,0 >1000 4. 3,7 24,0 50,0 1090 5. 1,19 6,0 9,03 1459 Az eredményekből látható, hogy mindegyik vizsgált vegyület akut toxidtása nagyon gyenge és jelentős különbség nincs köztük. A találmány 50 szerinti 1—3. sorszámú vegyületek a motorikus koordinádót a forgórúd vizsgálat alapján 2—4-szer kevésbé befolyásolják, mint az 5. sorszámú diazepám. Az 1. sorszámú 2-benzofl-4-ldór-N-metil-N-(glicil-glidn)-anilid pentiléntetrazol-görcs elleni és 55 nyugtató hatása 2—3-szor nagyobb, mint a 4. sorszámú klórdiazepoxidé, és a 2. sorszámú 2-(o-klórbenzoü)-4-klór-N-metil-N-(glidl-glicii^anilid-hidrát és a 3. sorszámú 2-(o-fluorbenzoil)4-klór-N-metil-N-(gÜcil-gUcin)-anilid-hidroklorid 2-4-szer hatásosabb, 60 mint az 5. sorszámú diazepám. Az I általános képletű dipeptid-származékokat és farmakol ógiailag elfogadható savaddídós sóikat gyógyászati felhasználásra magukban vagy gyógy - szerészetüeg alkalmas hordozóanyagokkal, például 65 búzakeményítővel, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, zselatinnal stb. feldolgozva alkalmazhatjuk. A hordozóanyagok kiválasztása a beadás módjától, az anyag oldhatóságától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függ. A gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, drazsék, szuszpenziók, szirupok, porok és oldatok lehetnek. Ezek a készítmények ismert módon készülnek. Az I általános képletű dipeptid-származékok és farmakológiailag elfogadható savaddídós sóik napi adagja felnőttek részére 1 -30 mg lehet. Az I általános képletű dipeptid-származékokat és savaddídós sóikat szarvasmarhák és baromfiak növekedésének fokozására is használhatjuk. Néhány további I általános képletű vegyület pentiléntetrazol-görcs elleni hatását a következő táblázatban ismertetjük. 3
