176016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid-származékok előállítására
3 176016 4 előzetes megvédését és az amidkötés kialakítása után a védőcsoportok eltávolítását. A III általános képletű ^icin-származék aktiválása például halogénezéssel, anhidridképzéssel, azidképzéssel vagy aktív észteres módszerrel történhet. A védőcsoportok bevitele és eltávolítása a szokásos módszerekkel történhet. Például a pepiid* aminocsoportját bázis jelenlétében benziloxikarbonilkloriddal kezelve védhetjük meg, és az I általános képletű végtermékről az amino-védőcsoportot savas kezeléssel, például hidrogénbromiddal, hidrogénfluoriddal vagy trifluorecetsawal vagy hidrogénezéssel vagy cseppfolyós ammóniával és fémnátriummal kezelve távolíthatjuk el. Tritilcsoportot bázis jelenlétében tritilkloriddal reagáltatva vihetünk be, és ezt híg ecetsavval kezelve, és ftalilcsoportot hidrazinhidráttal reagáltatva távolíthatjuk el. Ezt a lépést általában iners oldószerben, például metilénkloridban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban hexametilfoszforsav-triamidban, klorofonnban, dioxánban, benzolban, tetrahidrofuiánban vagy ezek elegyében szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben végezhetjük. Az a) módszernél ismertetett amidkötés-kialakítás a többi módszernél hasonlóképpen alkalmazható. b) módszer Ennél a módszernél a IV általános képletű glidlamidot és az V általános képletű aminosavat amidkötés kialakításával összekapcsoljuk. A kiindulási anyagként használt glicilamidot szintén a II általános képletű amin és glicin amidkötésen keresztül történő kapcsolásával állítjuk elő, és savaddíciós só, például hidrobromid, hidroklorid alakjában alkalmazzuk. Az amidkötés kialakítását lényegében az a) módszer szerint végezzük. Például a IV általános képletű glicilamidot alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban, hexametilfoszforsavtriamidban ftalil-glicilkloriddal reagáltatva átalakítjuk az I általános képletű ftalil-glicil-glicilamiddá és ezt hidrazinolízissel az I általános képletű végtermékké alakítjuk. c) módszer Ezt a reakciót két lépésben végezzük. Először a IV általános képletű glicilamidot, előnyösen savaddíciós sója, például hidrokloridja vagy hidrobromidja alakjában a VI általános képletű halogénacetil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott VII általános képletű halogénacetil-glicilamidot VIII általános képletű vegyülettel, azaz ammóniával, ftálimiddel vagy aminnal reagáltatjuk. A VII általános képletű közbülső vegyidet reakcióképességének növelésére a VII általános képletű vegyületben a halogénatomot egyéb, reakcióképesebb halogénatommal helyettesíthetjük, például alkálihalogeniddel, így káliumjodiddal, nátriumjodiddal vagy káliumbromiddal reagáltatjuk. A reakciót iners oldószerben, például dimetilformamidban, hexametilfoszforsav-triamidban, tetrahidrofuránban, acetonban, kloroformban, didimben szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben ismert módon végezheljük. d) módszer Ezt az eljárást is két lépésben végezzük. Először a IX általános képletű metilol vegyületet és a III általános képletű gücin-származékot amidkötés kialakításával összekapcsoljuk, majd a kapott X általános képletű peptidet oxidáljuk. A IX általános képletű metilol vegyületet a megfelelő II általános képletű karbonil-vegyület redukciójával állíthatjuk elő. Az amidkötés kialakítását az a) módszer szerint végezhetjük, és az oxidációt például krómsav-kénsav-víz elegyéből álló Jones-reagenssel, mangándioxiddal, krómsavanhidriddel stb. hajtjuk végre. e) módszer Ez az eljárás is két lépést foglal magába. Az első lépésben a XI általános képletű 2-aminometilindolt és az V általános képletű aminosavat amidkötés kialakításával összekapcsoljuk, majd a kapott XII általános képletű amidot oxidáljuk. Az amidkötés kialakítását az a) módszer szerint végezzük. Az oxidációt egy kettős kötésnek karbonilcsoporttá történő oxidációjára alkalmas módszerrel, például oxigénnel, ózonnal, hidrogénperoxiddal, krómsavval, persavval, így perecetsawal, káliumpermanganáttal, mangándioxiddal vagy nátriumperjodáttal végezzük. Ha az I általános képletű termék amino-védőcsoportot tartalmaz, ez szükség szerint eltávolítható. Az amino-védőcsoportok eltávolítására a szokásos módszerek, így az a) módszernél ismertetett eljárás használható. Az I általános képletű terméket szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, tiocianiddal vagy szerves savval, például ecetsavval, borostyánkősavval, oxálsawal, maleinsawal, almasavval, ftálsawal, metánszulfonsawal savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A só előállításának célja a tennék kristályosítása, oldódása vagy stabilitásának biztosítása lehet. Az I általános képletű dipeptid-származékoknak és savaddíciós sóiknak anxiolitikus, nyugtató, görcsoldó, kábító és izomelemyesztő hatásuk van. Néhány I általános képletű dipeptid-származék farmakológiai hatékonyságát táblázatban közöljük klórdiazepoxiddal és diazepámmal összehasonlítva. A vizsgált vegyületek a következők voltak: 1. 2-benzoil-4-ldór-N-metil-N-(glicil-glicii^-anilid, 2. 2-(o-klórbenzoil)-4-klór-N-metil-N-(gjicil-glicin)-anilid-hidrát, 3. 2-(o-fluorbenzoil)-4-klór-N-metil-N-(glicil-glicin)-anilid-hidroklorid, 4. ldórdiazepoxid (kontroll), 5. diazepám (kontroll). Vizsgálati módszerek: 5 10 15 20 25 * 30 35 40 45 50 55 60 65 2
